抗肿瘤免疫检查点专利

这一年，普通大众都在讨论1.2万剂CAR-T(第二段1.29万)，最棘手的病就是贫困。而专业人士更多的是在讨论CAR-T的治疗谱，讨论CAR-T的不足和前景。

CAR-T疗法已经成为业内知名的血液肿瘤免疫疗法，但实体瘤是业界最棘手的事情。据统计，世界上90%的癌症是实体瘤，只有10%是血液系统癌症。毫无疑问，CAR-T在治疗实体瘤上的无奈，让TCR-T走到了攻克实体瘤的最前沿。

在2021的ASCO会议上，Adaptimmune宣布他们的TCR-T细胞疗法二期开放试验用于治疗29例晚期滑膜肉瘤患者，总缓解率为41.4%(n=12/29)，其中2例完全缓解(CR)，10例部分缓解(CR)。该公司宣布，这种药物有望于明年上市。

在2021和10月，Immatics宣布他们的TCR-T细胞疗法在临床试验的早期阶段随着剂量的增加而显示出抗癌活性。包括非小细胞肺癌、头颈癌、黑色素瘤、卵巢癌和滑膜肉瘤，在16名患者中，15名患者(94%)实现了疾病控制，14名患者(88%)观察到肿瘤缩小。研究人员还观察到，所有患者都有稳定的T细胞植入，在治疗期间接受活检的患者中，TCR-T细胞也有肿瘤浸润。

2020年国际肝病大会(ILC)首次抗肝癌TCR-T疗法，9例肝癌患者中1例CR(完全缓解)，所有患者AFP水平下降！

在2020年的ASCO会议上，美国MD安德森癌症中心宣布了一种新型的过继性T细胞疗法，该疗法针对38例极度晚期患者，包括滑膜肉瘤、卵巢癌、头颈癌、胃癌、粘液样/圆细胞脂肪肉瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、食道癌和黑色素瘤。实验结果表明，这些患者在接受细胞治疗后产生了强烈的反应。9例(23.7%)患者病情缓解或肿瘤缩小，18例(47.4%)患者病情稳定。

特别是一位67岁的晚期滑膜肉瘤男性患者接受了12周的细胞治疗，最大肿瘤病灶(155mm)缩小了45%。经进一步治疗，肿瘤缩小了765438±0%。

作为过继性T细胞治疗的两个非常重要的方向，CAR-T和TCR-T有着明显的区别。

TCR是T细胞特异性受体，通过天然存在的T细胞识别抗原，而CAR是人工嵌合受体，结合了抗原结合和T细胞活化。两者的典型区别在于，TCR需要MHC的表情，而CAR不需要。

但CAR只与细胞表面抗原结合，而TCR可以识别所有类型的肿瘤特异性蛋白，包括CEA、Her-2、CD19、GP 100、MART-1、MAGA-A3、NY-ESO-1等等，都是细胞内外的蛋白。

比如CAR-T用一把剑代替了T细胞的狼牙棒，直接用一种特异性抗体代替了T细胞上TCR的“头”。这使得T细胞可以在抗体的引导下直接攻击癌细胞。那么TCR-T就是把原来的狼牙棒武装起来，让它更锋利，更坚硬，更锋利。让软化的狼牙棒重组，通过基因改造杀死癌细胞。

与CAR-T疗法相比，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域更具优势。在实体瘤的治疗中，TCR-T取得了比CAR-T更好的治疗效果，当TCR-T和CAR-T同时攻击实体瘤时，CAR-T通常粘附在肿瘤外层而不浸润到其中，有效率较低。TCR-T在人体内自然表达，完全人源化，不会引起免疫排斥。同时，TCR-T细胞具有免疫记忆功能，可以在体内长期存活。就CAR-T而言，一些人为的基因改造客观上会缩短CAR-T的存活时间，影响治疗结果。预计将进一步推动TCR-T疗法市场的增长。

在NIH注册的1007项免疫细胞临床试验中，CAR-T疗法774例，TCR-T 153例，另有CIK细胞(细胞因子诱导杀伤细胞)、NK细胞(自然杀伤细胞)等80余项试验。

T细胞是我们细胞免疫中最重要的细胞，所以它们被称为T细胞，因为它们的成熟和分化过程是在胸腺中完成的。

t细胞很像我们身体的“纪委”。它们在巡视身体时，不断与各种细胞进行“亲密”接触，检查细胞是否正常。

这种接触和检查工作主要是通过一种“T细胞受体”来进行的，TCR是T细胞受体的英文缩写。

如果T细胞发现突变的蛋白质片段，它们可能会攻击细胞并破坏突变的细胞。这就是我们的免疫系统能够长期保持无癌生活的主要原因。

癌症的发生，说明我们的T细胞已经失去了识别癌细胞并将其消灭的能力。提高T细胞识别能力的关键是提高“T细胞受体”。

TCR-T疗法是指通过将嵌合抗原受体转导到T细胞中，提高特异性识别肿瘤相关抗原的TCR的亲和力和免疫细胞的战斗力，使T淋巴细胞高效率地重新识别靶细胞，在体内发挥强大的抗肿瘤免疫作用。

TCR-T疗法既能像化疗一样快速杀伤肿瘤，又能避免疫苗和T淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。

最早的TCR-T临床研究从2004年就开始注册临床试验，但是障碍重重。中间2009年大肠癌TCR-T试验失败，2011实体瘤两次针对MAGE-A3的TCR-T失败。

就已注册的临床试验而言，所有已注册的TCR-T临床研究均处于I期或II期，主要针对实体肿瘤，而非血液肿瘤。最常见的是黑色素瘤(13%)，其次是胃肠癌(13%)、肺癌(8%)和几乎所有其他实体瘤。

TCR-T最常见的靶点是CTA(47%)和其他TAA(25%)，癌病毒抗原占16%(人乳头瘤病毒9例，HBV 4例，EBV例，MCV 1例)。

如前所述，TCR-T在实体瘤方面取得了一定的进展，但我们仍然不能忽视TCR-T的实际困难，只有突破这些障碍，我们才能对未来攻克肿瘤有更多的希望。

靶点选择和优化:这是TCR治疗永恒的挑战，即解决TCR对肿瘤靶点的亲和力，TCR- T需要更多的输血。

肿瘤逃逸和抑制T细胞活化:TCR-T的活化依赖于MHC-I分子将肿瘤抗原提呈给TCR-T，但在肿瘤细胞中，MHC表达往往下调或完全丧失，所以TCR-T是无能为力的，肿瘤也能抑制T细胞活化，这也是TCR-T提高临床疗效必须解决的问题。

个体化:由于MHC在人群中的多样性，以及TCR-T靶向杀伤肿瘤细胞需要MHC分子，TCR-T疗法无法开发出通用的TCR-T，患者的费用会更高，这也将限制TCR-T的使用

目前，科学家正在尝试各种新的发展策略，以增强过继转移T细胞的持久性和扩增性，从而增强TCR-T的治疗效果，包括改善体外培养条件、T细胞的基因改造、患者预处理和协同治疗。

目前中国发起的CAR-T临床试验已经超过美国，而TCR-T领域正在迎头赶上，如下图所示。

《癌症快报》公布，前几年中国癌症患病率为556/65438+万。以30万人民币的费用和10%的治疗比例计算，中国CAR-T/TCR-T疗法的潜在市场空间超过2000亿人民币。

对于TCR-T疗法，国内外已经有几家公司布局研发，国外领先的公司是适应性免疫，而？Immuncore、Medigene、Lion TCR、TCR2 Therapeutics、RootPath、Kite Pharma .国内龙头企业有香雪制药(香雪精密)、恒瑞郑源、优瑞科、姚明巨诺、深圳群创、深圳宾德生物、柯睿生物等。

总之，TCR-T细胞疗法发展迅速，已经成为一种很有前途的治疗各种癌症，尤其是实体肿瘤的策略。

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