盐酸氨溴索缓释微丸的制备
盐酸氨溴索；缓释微丸；释放度
中国图书馆分类号:R944.4文献识别码:A文号:1006-1533(2012)15-0051-02。
盐酸氨溴索主要用于伴有咳痰和粘液分泌过多的各种急慢性呼吸道疾病。80年代初在德国上市，随后在日本、西班牙、意大利、法国等国家上市。在我国，盐酸氨溴索自1991年开始用于临床，其临床疗效和安全性已得到证实。盐酸氨溴索是溴己新的活性代谢产物，能促进支气管纤毛排空，促进气道分泌物排出，毒性低，具有较强的祛痰和改善肺功能作用。国外已有多种剂型上市，是最常用的祛痰药物之一。本文制备了盐酸氨溴索缓释微丸，每日仅需服用1次，制剂在胃肠道内迅速崩解成微小的缓释药物单元。作为一种多单元释放系统，具有在胃肠道内分布均匀、减少局部药物浓度引起的胃肠道刺激或不良反应[1]、食物递送节律对胃肠道转运影响较小、个体间差异小等优点[2]。该制剂可吞服或用水冲服，特别方便儿童、老人及其他吞咽困难的特殊人群，增加了治疗的依从性。
1仪器和试剂测试
ZRS-8G智能溶出仪(天津大学无线电厂)；片剂硬度计(上海黄海药品检验仪器厂)；UV-2450紫外-可见分光光度计(日本岛津公司)；格拉特GPCG-1.1流化床(德国格拉特公司)；单冲压片机(国药龙力制药机械公司)。
盐酸氨溴索(陕西汉江制药集团有限公司生产，批号:0510007)；乌泰克NE30D(德固赛中国投资有限公司，批号:B050812058)。
2准备方法
2.1盐酸氨溴索颗粒的制备
将主药和微晶纤维素混合均匀，加入适量6% (w: w)的聚乙烯吡咯烷酮(K90)水溶液作为粘合剂，充分搅拌润湿制成软材，过40目筛制粒，45℃干燥2 h，过30目筛整粒，即得含药颗粒。
2.2盐酸氨溴索缓释包衣微丸的制备
将滑石粉加入适量水中，用均质机均质5 min，将溶液混合，搅拌均匀，在搅拌下缓慢加入乌特勒支NE30D的水分散体中。采用底部喷雾技术对含药颗粒进行聚合物包衣。包衣材料温度为25℃，雾化压力为65438±0.5 bar，包衣聚合物增重约为8%。包衣后取出摊于平板上，40℃烘箱干燥6 h，制粒，得包衣微丸。
2.3缓释微丸片的制备
按照等量递增的原则，将包衣颗粒与一定量的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠及其他辅料混合均匀，压片，得到每粒含盐酸氨溴索75 mg的盐酸氨溴索缓释微丸。
3个结果
3.1释放测定
按照溶出度测定法(中国药典二部附录XDⅱ法，2010版)采用溶出度测定法(中国药典二部附录XCⅱ法，2010版)的装置，以氯化钠-盐酸溶液1 000 ml为释放介质，以50 rpm、1 h取样，立即取pH 6.8的磷酸盐缓冲溶液(100ml 连续2 h和4 h后取样，按照紫外-可见分光光度法(中国药典2010版附录IV A)在244 nm波长处测定吸光度。 另外，准确称取适量盐酸氨溴索对照品，制成每1 ml含约25 μg的溶液，用同样方法测定该溶液。分别计算各片剂在不同时间的释放量。缓释微丸和微丸累积释放量的测定结果见表1。
结果表明，缓释包衣微丸在压片前后各时间点的累积释放速率无明显变化，说明压片前后微丸的释放行为基本一致。
3.2涂层聚合物重量增加的研究
发现制备的缓释小丸的释放速率与聚合物的增重有关。测量不同增重的含药颗粒的释放。释放曲线显示在图1中，聚合物重量增加分别为5%、8%、15%和20%。
结果表明，随着包衣重量的增加，薄膜厚度增加，释放速度明显减慢。通过控制适当的包衣增重，可以有效地调节释放速率，以满足预定的要求。
3.3压片力和硬度的调查
在相同处方下，用不同压力压制不同硬度的缓释分散片，分别考察其释放度、崩解时间和脆碎度。结果如表2所示。
结果表明，微丸硬度过小，脆性明显增加，硬度过大(大于12 kg)，释放速率不符合要求(后期缓释)。当硬度控制在5 ~ 8 kg时，释放速率和脆性符合设计要求。
4讨论
盐酸氨溴索缓释微丸的制备工艺简单，易于工业化。选用中性甲基丙烯酸* * *聚合物(NE30D)作为颗粒膜的包衣材料，可以在颗粒膜表面形成不溶于水的软膜。该薄膜可以在水中溶胀并具有渗透性。由于高分子覆膜柔韧性强，大变形也不会断裂，受压时能承受模具的冲击。硬度过高(大于12 kg)时，片剂后期释放不完全，可能是由于强。当片剂硬度控制在5 ~ 8 kg时，释放度和脆性符合要求。在制备过程中，可以通过调节聚合物包衣的增重来有效调节制剂的释放速度，从而控制制备的缓释微丸的质量。
参考
[1] Beckert TE，Lehmann K，Schmidt PC，et a1将肠溶微丸压制成崩解片[J].国际制药，1996，143(11):13-23。
[2]德布纳A，维尔瓦埃特C，曼格林斯D，et a1。肠溶微丸的压制:处方和工艺参数对片剂性质的影响及体内评价[J].欧洲制药科学杂志。2004, 22(4): 305-314.
(收件日期:2012-04-01)