盐酸右美托咪定的药物介绍
分子式:C13H16N2 HCl。
分子量:236.7
山东鸿福达医药化工有限公司。
药品名称
通用名:盐酸右美托咪定注射液
商品名称:
英文名:右美托咪定注射液
汉语拼音:炎酸优美托米丁注射液
作文
本品主要成分为右美托咪定盐酸盐，化学名称为(+)-4-(S)-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐。
分子式:C13H16N2 HCl。
分子量:236.7
本产品的辅料是氯化钠。
性格；角色；字母
本品为无色或几乎无色的澄清液体。
指示
用于全麻手术患者气管插管和机械通气时的镇静。
规范
2ml∶200mg(以右美托咪定计算)
剂量
成人剂量:4mg /ml，1mg/kg，输注时间超过10分钟。
服用前必须用0.9%氯化钠溶液将本品稀释至浓度为4mg /ml，取2mL本品加入48ml 0.9%氯化钠注射液中，形成50ml总溶液，轻轻摇匀。手术过程中必须始终保持严格的无菌技术。
剂量调整:
肝肾功能不全的患者和老年患者可能需要考虑减少剂量。
药物相容性:
反作用
由于临床试验是在许多不同的情况下进行的，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物的不良反应发生率直接比较，也不一定能反映实际临床应用中观察到的不良反应。
国外研究报道，使用盐酸右美托咪定注射液与以下严重不良反应有关:
低血压、心动过缓和窦性停搏(见注意事项)
l暂时性高血压(参见注意事项)
国外研究报道，与治疗相关的最常见的不良反应是低血压、心动过缓和口干。
以下(包括上市后情况)是国外临床研究中发生的不良反应:
重症监护室(ICU)中的镇静
不良反应的信息来自于1007名在重症监护室接受持续输注盐酸右美托咪定注射液(Precedex)镇静的患者。平均总剂量为7.4 mg /kg(范围:0.8~84.1)，平均每小时剂量为0.5 mg /kg/hr(范围:0.1~6.0)，平均输注时间为15.9小时(范围:0.2 ~ 10)实验人群为17 ~ 88岁，43%为65岁以上，77%为表1为发病率>；2%的药物不良反应。最常见的不良反应是低血压、心动过缓和口干。
表1:发生率>；2%的不良反应——重症监护室中服用镇静剂的受试者的身体系统/
不良反应指数
全面治疗
N = 1007百分位
随机治疗
N = 798安慰剂
N = 400异丙酚
血管方面n = 188n(%)n(%)n(%)n(%)n(%)。
低血压症
高血压248人(25%)
123 (12%) 191 (24%)
101 (13%) 48 (12%)
76 (19%) 25 (13%)
胃肠道反应7例(4%)
觉得要呕吐
干燥的
呕吐90例(9%)
35 (4%)
34 (3%) 73 (9%)
22 (3%)
26 (3%) 36 (9%)
4 (1%)
21 (5%) 20 (11%)
1 (1%)
6个(3%)心脏。
心动过缓
房颤
心动过速
窦性心动过速
室性心动过速52例(5%)
44 (4%)
20 (2%)
6 (1%)
4 (0%) 36 (5%)
37 (5%)
15 (2%)
6 (1%)
4 (1%) 10 (3%)
13 (3%)
17 (4%)
2 (1%)
3 (1%) 0
14 (7%)
2 (1%)
4 (2%)
9例(5%)全身和局部症状
生热
高烧
冷得发抖
周围性水肿35例(4%)
19 (2%)
17 (2%)
4 (0%) 31 (4%)
16 (2%)
14 (2%)
2 (0%) 15 (4%)
12 (3%)
13 (3%)
2 (1%) 8 (4%)
4 (2%)
4例(2%)代谢和营养失调
低血容量
高血糖症
低血钙症
酸中毒31 (3%)
17 (2%)
7 (1%)
6 (1%) 22 (3%)
15 (2%)
7 (1%)
5 (1%) 9 (2%)
7 (2%)
4 (1%) 9 (5%)
5 (3%)
4 (2%)
4例(2%)呼吸系统、胸部和纵隔疾病。
肺不张
胸腔积液
缺氧/缺氧
肺水肿
喘息29例(3%)
23 (2%)
16 (2%)
9 (1%)
4 (0%) 23 (3%)
16 (2%)
13 (2%)
9 (1%)
4 (1%) 13 (3%)
4 (1%)
8 (2%)
3 (1%)
1 (0%) 12 (6%)
12 (6%)
5 (3%)
5 (3%)
4人(2%)有精神症状
激越20(2%)16(2%)11(3%)1(1%)血液和淋巴系统障碍。
贫血19(2%)18(2%)7(2%)4(2%)损伤、中毒和并发症。
给药后观察出血15(2%)13(2%)10(3%)7(4%)。
尿量减少6 (1%) 6 (1%) 0 4 (2%)程序镇静:
不良反应信息来自两项程序性镇静试验，其中* * * 318名患者接受盐酸右美托咪定注射液(Precedex)治疗。平均总剂量为1.6 mg /kg(范围:0.5~6.7)，平均每小时剂量为1.3 mg /kg/hr(范围:0.3~6.1)，平均输注时间为1.5小时(范围:0.65438+)实验人群范围为18 ~ 93岁，30%的患者年龄在65岁以上，52
表2显示发生率>；2%的药物不良反应。最常见的不良反应是低血压、心动过缓和口干。表格的脚注是将生命体征报告为不良反应的预设标准。在这两项试验中，Precedex给药组和对照组的呼吸频率下降和缺氧的发生率相似。
表2:发生率>；2%的不良反应——程序性镇静受试者的身体系统/
不良反应指数
N = 318安慰剂
N = 113 n (%) n (%)血管方面。
低血压1
高血压173 (54%)
41 (13%) 34 (30%)
27例(24%)有呼吸系统、胸部和纵隔疾病。
呼吸抑制5
缺氧/缺氧
呼吸缓慢117 (37%)
7 (2%)
5 (2%) 36 (32%)
3 (3%)
心脏5个(4%)。
心动过缓3
心动过速4 45 (14%)
17 (5%) 4 (4%)
19 (17%)胃肠道反应
觉得要呕吐
口干10 (3%)
8 (3%) 2 (2%)
1 (1%) 1.低血压的绝对和相对定义是:收缩压
2.高血压的绝对和相对定义是:收缩压>；180 mmHg或比输注试验药物前高30%以上，或舒张压>；100毫米汞柱.
3.心动过缓的绝对和相对定义是每分钟心跳次数< 40次或比输注前的数值低30%以下。
4.心动过速的绝对和相对定义是每分钟心跳次数>；120或比输液前高30%以上。
5.呼吸抑制的绝对和相对定义是呼吸频率
6.缺氧的绝对和相对定义是spo 2
上市后:
盐酸右美托咪定注射液(Precedex)获准上市后，观察到以下不良反应。由于这些不良反应是由样本量未知的吸毒者自发报告的，因此无法准确估计其频率或确定不良反应与药物之间的因果关系。
在Precedex被批准上市后，低血压和心动过缓是最常见的不良反应。
表3:普瑞博思上市后的不良反应:全身性偏好:全身发热、高热、低血容量、轻度麻醉、疼痛、心血管系统僵硬(全身情况)、血压波动、心脏病、高血压、低血压、心肌梗死的中枢和外周神经系统头晕、头痛、神经痛、神经炎、言语障碍、胃肠系统抽动中的腹痛、腹泻、呕吐、恶心、心率和节律紊乱、心律失常、室性心律失常、心动过缓、缺氧、房室传导阻滞、心脏骤停、期前收缩、心房颤动、心脏传导阻滞、T波倒置 室性心动过速、γ-谷氨酰转肽酶增加、肝功能异常、高胆红素血症、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶代谢和营养不良性酸中毒、呼吸性酸中毒、高钾血症、碱性磷酸酶增加、口渴、低血糖激越、意识模糊、错觉、幻觉、红细胞异常贫血、肾脏疾病、血尿素氮增加、少尿、呼吸性呼吸暂停、支气管痉挛、呼吸困难、高碳酸血症、通气不足、缺氧、肺充血、皮肤和附件出汗、血管出血增加、视觉障碍、闪光幻觉和视觉异常
对本品及其成分过敏者禁用。
需要注意的事项
低血压、心动过缓和窦性停搏
据报道，迷走神经张力高或不同给药方法(如快速静脉注射或推注)的健康年轻志愿者在给予本品后出现临床上明显的心动过缓和窦性停搏。
老年人用药
众所周知，右美托咪定主要通过肾脏排泄，肾功能损伤患者出现不良反应的风险更大。老年患者肾功能下降，老年患者应谨慎选择剂量，监测肾功能可能有用。
国外临床研究中，ICU镇静试验中≥65岁患者729例，≥75岁患者200例。在65岁以上的患者中，给予本品后心动过缓和低血压的发生率较高。因此，65岁以上的患者在使用本品时应考虑减少剂量。在程序镇静的临床试验中，131位患者≥65岁，47位患者≥75岁。低血压的发生率在65岁及以上人群中为72%，在75岁及以上人群中为74%，在65岁及以上患者中为47%。因此，65岁以上患者使用本品时应减少负荷剂量，建议剂量为0.5mg /kg，输注时间大于10分钟。
药物相互作用
麻醉剂/镇静剂/催眠药/阿片类药物
本品与麻醉剂、镇静剂、催眠药和阿片类药物同时服用可能会增强药效。国外研究报告证实了盐酸右美托咪定对七氟醚、异氟醚、丙泊酚、阿芬太尼和咪达唑仑的作用。右美托咪定与异氟醚、丙泊酚、阿芬太尼和咪达唑仑之间无药代动力学相互作用。但是，由于可能的药效学相互作用，在同时给予本品时，可能需要减少本品或伴随的麻醉剂、镇静剂、安眠药和阿片类药物的剂量。
神经肌肉阻断
在国外一项对10名健康志愿者的研究中，给予盐酸右美托咪定45分钟，血药浓度为1ng/mL，并未导致罗库溴铵给药相关的神经肌肉阻断作用临床显著增加。
过量
国外资料显示，在一项耐受性临床研究中，健康志愿者服用盐酸右美托咪定的剂量达到或超过0.2~ 0.7 mg /kg/hr，达到的最大血药浓度约为治疗范围上限的13倍。在达到最高剂量的两个受试者中观察到的最显著的效应是一度房室传导阻滞和二度心脏传导阻滞，然后房室传导阻滞和心脏传导阻滞在一分钟内自然消除，没有发现血液动力学效应。
在ICU的镇静研究中，5名患者接受了过量的盐酸右美托咪定。这些患者中的两个没有症状报告；一名患者接受2 mg /kg的负荷剂量达10分钟(是推荐负荷剂量的两倍)，一名患者接受0.8 mg/kg/hr的维持输注剂量。另外两名接受2 mg /kg负荷剂量达10分钟的患者出现心动过缓和/或低血压。一名接受未稀释的盐酸右美托咪定负荷剂量(19.4mg /kg)的患者出现心脏骤停，并被成功治疗。
药理学和毒理学
药理作用
右美托咪定是一种相对选择性的具有镇静作用的a2肾上腺素能受体激动剂。右美托咪定10～300mg/kg对a2-肾上腺素能受体的选择性作用可见于动物，但在较高剂量(& amp；sup31000mg/kg)通过缓慢静脉输注或快速静脉注射给药时，对a1和a2受体均有影响。
毒理学研究
固有毒性
右美托咪定Ames试验和哺乳动物细胞正向基因突变试验结果均为阴性:人淋巴细胞体外染色体畸变试验和大鼠S9代谢激活条件下NMRI小鼠体内微核试验均为阳性，但人淋巴细胞体外染色体畸变试验和有或无S9代谢激活的CD1小鼠体内微核试验均为阴性。
生殖毒性
雄性或雌性大鼠从交配前10周至交配前3周每天皮下注射右美托咪定，高达54mg/kg(按mg/m2计算，低于人体静脉注射最大推荐剂量)，对生育能力无影响。
大鼠在妊娠第5-16天皮下注射右美托咪定的剂量高达200毫克/公斤，家兔在妊娠第6-18天皮下注射高达96毫克/公斤。未发现致畸作用。按mg/m2计算，大鼠剂量相当于人静脉注射最大推荐剂量的2倍。根据血浆药物的AUC值，家兔的暴露量与人体静脉注射最大推荐剂量下的暴露量相似。在200mg/kg的剂量下观察到大鼠的胎儿毒性，表明植入后损失增加，存活后代数量减少。无影响剂量为20mg/kg(按mg/m2计算，低于人体静脉注射最大推荐剂量)。
从妊娠第65-438+06天到哺乳期，对大鼠皮下注射右美托咪定。在8和32mg/kg的剂量下(按mg/m2计算，低于人体静脉注射的最大推荐剂量)，导致幼仔体重减轻。在32毫克/千克剂量组，幼鼠出现运动迟缓。在32毫克/千克剂量组的F2代中也观察到胚胎和胎儿毒性。在2毫克/千克的剂量下没有观察到毒性。
皮下注射放射性标记的右美托咪定后，在怀孕大鼠中观察到胎盘转运。
药物动力学
国外研究数据表明，在对健康志愿者(N=10)的研究中，静脉输注剂量在0.2 ~ 0.7mg/kg/HR范围内时，呼吸频率和氧饱和度均保持在正常范围内，未发现呼吸抑制现象。
静脉输注后，右美托咪定的药代动力学参数如下:快速分布期的分布半衰期(t1/2)约为6分钟；终末清除半衰期(t1/2)约为2小时；稳态分配体积(Vss)约为118升。清除率约为39升/小时。清除率的平均重量为72公斤。
静脉输注0.2～0.7毫克/千克/小时的右美托咪定，至24小时呈线性动力学。表4显示(在接受合适的负荷剂量后)，盐酸右美托咪定0.17mg/kg/hr(目标浓度为0.3ng/mL)、0.33mg/kg/hr(目标浓度为0.6ng/mL)和0.70 mg/hr分别连续输注12和24小时。
表4。药代动力学参数平均值SD参数负荷输注(分钟)/总输注时间(小时)10分钟/12小时10分钟/24小时10分钟/24小时35分钟/24小时右美托咪定目标浓度(ng/mL)和剂量。HR)0.3/0.17 0.3/0.17 0.6/0.33 1.25/0.70 1/2 *，h 1.78 0.30 2.22 0.59 2.23 0.21.2.50 0 0.61 CL，L/h 46.3 8.3
# Avg Css=右美托咪定的平均稳态浓度。(12小时输液2.5~9小时取样，24小时输液2.5~18小时取样)。
分发:
右美托咪定的稳态分配体积(Vss)约为118升。在正常健康男性和女性志愿者的血浆中评估右美托咪定的蛋白结合。在不同浓度试验中，平均蛋白结合率为94%。男女的蛋白结合率差不多。与健康受试者相比，肝损伤受试者的右美托咪定与血浆蛋白的结合功能显著降低。
体外观察了芬太尼、酮咯酸、茶碱、地高辛和利多卡因替代右美托咪定结合蛋白的可能性。结果表明，右美托咪定的血浆蛋白结合率没有变化。还在体外研究了苯妥英钠、华法林、布洛芬、普萘洛尔、茶碱和地高辛的蛋白结合被右美托咪定替代的可能性。结果表明，无药物的蛋白结合似乎明显被右美托咪定所取代。
新陈代谢:
右美托咪定几乎完全被生物转化，很少以原始形式从尿液和粪便中排出。生物转化包括直接葡萄糖醛酸化和细胞色素P450介导的代谢。右美托咪定的主要代谢途径是:直接N-葡萄糖醛酸化成无活性的代谢物；脂肪羟基化(主要由CYP2A6介导)产生3-羟基右美托咪啶、3-羟基右美托咪啶葡萄糖苷和3-羧基右美托咪啶；右美托咪定的N-甲基化产生3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡萄糖苷右美托咪定。
清除:
右美托咪定的终末清除半衰期(t1/2)约为2小时，清除率约为39L/h..质量平衡研究证实，静脉输注放射性标记的右美托咪定9天后，95%的放射性物质从尿液中回收，4%在粪便中。右美托咪定可以在尿液中检测出来。大约85%的放射性物质在输注本产品后24小时内从尿液中排出。通过分级分离，从尿中排出的放射性物质的34%被确认为N-葡萄糖醛酸产物。此外，3-羟基右美托咪啶、3-羟基右美托咪啶葡萄糖苷和3-羧酸右美托咪定约占14%。右美托咪定N-甲基化产生的3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡萄糖苷右美托咪定约占18%。N-甲基代谢物本身是一种次级循环成分，尚未在尿液中检测到。大约28%的尿代谢物未被鉴定。
性别:
右美托咪定的药代动力学无性别差异。
老年患者:
右美托咪定的药代动力学特征不随年龄变化。年轻(18~40岁)、中年(41~65岁)和老年(> 65岁)受试者的右美托咪定药代动力学无差异。
儿科患者:
尚未研究右美托咪定在儿科患者中的药代动力学特征。
肝功能损害:
不同程度肝功能损害(Child-Pugh分级A、B或C)患者的右美托咪定清除率低于健康受试者。轻度、中度和重度肝损伤患者的平均清除率分别为正常健康受试者的74%、64%和53%，游离药物的平均清除率分别为正常健康受试者的59%、565、438+0%和32%。
虽然该产品需要有效，但肝功能损害的患者可能需要考虑减少剂量(见用法用量，注意事项)。
肾功能损伤:
肾功能严重受损的受试者(肌酐清除率:
室温(10-30℃)下避光密闭保存。
包装，青霉素瓶包装。5瓶/盒；10瓶/箱。
有效期为18个月。
执行标准YBH06092009。
批准文号:国药准字H20090248
盐酸右美托咪定注射液是由Orion Pharma(芬兰)和Abott(美国)开发的α2肾上腺素能受体激动剂。它于2000年3月首次在美国上市，并于2004年6月5日至10月在日本上市。本品为α2-肾上腺素受体激动剂美托咪啶的右旋异构体，半衰期短，剂量小，适用于重症监护治疗中开始插管使用呼吸机患者的镇静。本品上市剂型为注射剂，2mL透明小瓶或安瓿，游离碱浓度为0.1mg/mL。
盐酸右美托咪定注射液已在国外上市，在国内生产。现在江苏陈欣制药有限公司正在销售这种药物。
右美托咪定是米托咪啶的活性右旋异构体，具有抗交感神经、镇静和镇痛作用。与美托咪啶相比，右美托咪定对中枢α2-肾上腺素受体有更强的选择性，对α2-肾上腺素受体的选择性是可乐定的8倍。
α2A受体亚型在介导本品的主要药理和治疗作用中起重要作用。α2A受体存在于突触前后，主要涉及抑制去甲肾上腺素的释放和神经元的兴奋。本品通过兴奋突触前膜的α2受体，抑制去甲肾上腺素的释放，停止疼痛信号的传递。通过兴奋突触后膜受体，右美托咪定抑制交感神经活动，从而导致血压和心率下降。当与脊髓中的α2受体结合产生镇痛作用时，可导致镇静和焦虑缓解。本品还可减少麻醉剂的用量，提高术中血流动力学的稳定性，减少心肌缺血的发生率。
本品在美国5年以上的临床经验表明，盐酸右美托咪定能产生稳定的镇静和苏醒作用，对危重患者的生理和心理需求有独特的协同作用，可明显减少诱导麻醉所需的麻醉剂用量；术前服用本品可减少手术前后阿片类或非阿片类镇痛药的用量，对麻醉和重症监护具有重要意义。还能促进儿茶酚胺血流动力学的稳定，有效减轻气管插管、手术应激和麻醉，恢复早期血流动力学反应。