光遗传学,让你的身体与光共舞。
这是发展中的光遗传学。在这个学科中,蛋白质会响应光脉冲照射而改变自己的形状,这可以用来控制活体动物细胞的电活动。
光遗传学是目前被广泛深入研究的一门学科。其研究基础是在一些微生物中发现的感光蛋白。被特定颜色的光脉冲照射后,这些蛋白质的结构会发生变化,从而改变细胞的电活动。通过在实验动物中表达改造后的蛋白质,科学家们获得了可以与光共舞的苍蝇和鱼,而最令人期待的是这项研究能否发展成为一种无药物的治疗方法。
光遗传学工具的研究已经广泛而深入地开展。视紫红质通道视紫红质是在藻类中发现的光感受器,可以对蓝光做出反应,并通过允许正电荷进入细胞来刺激细胞。盐视紫红质,一种盐细菌,分离自极端微生物(生活在极端条件下的细菌,尤其是这里的盐碱地)。它允许负电荷进入细胞对黄光的反应,降低了兴奋细胞的兴奋性。Archeorhodopsins是一种古细菌,从另一种极端微生物中提取出来,使用类似的机制来降低细胞的兴奋性,它通过响应黄光将正电荷泵出细胞。
通过对人类神经递质受体和这些细菌光感受器结构域进行分裂和重组,我们还可以在实验室中制造出更复杂的“机器”,例如“Hylighter”,当神经元被一种颜色照亮时,它会抑制神经元的活动,直到被第二种颜色照亮。
用蓝光和黄光操纵。(来源:Shutterstock的灯光。)
理论上,这意味着通过结合蓝光和黄光脉冲,神经元和肌肉可以在极短的时间间隔内(千分之一秒)以一定的顺序开启和关闭。最终可以发展成一种治疗方法,不用服药,不用冒长期服药带来的风险,就可以“治疗”这些易兴奋细胞。
跳舞的苍蝇和发光的鱼
科学家们已经开始利用这项技术来增加我们对一些决定行为的神经回路的了解,并在这方面取得了一些杰出的成果,例如获得了与光共舞的苍蝇和可以被光束引导的鱼。最近,两项前沿研究使光诱导电刺激作为临床疗法成为可能。波恩大学的研究人员做了一项研究,通过人工修改特定动物的心脏细胞来表达视紫红质通道蛋白,看看是否可以通过施加光刺激来控制动物的心跳。通过视紫红质通道蛋白和盐杆菌视紫红质的结合,另一组研究人员“接管”了斑马鱼的心脏起搏细胞,覆盖了它原有的自然跳动节奏,这种影响直到关灯才会停止。
我在哪里?(来源:Shutterstock的Mouse。)
在诺贝尔奖获得者Susumu Tonegawa的实验室中,他们发现,在患有阿尔茨海默病的小鼠中无法记住的事情,可以通过用光遗传学刺激大脑的记忆形成中心来回忆起来。通过用光脉冲照射表达视紫红质通道蛋白的细胞,可以增加它们的兴奋性,从而帮助这些神经元“提高功率”,保持它们的活动连接,从而帮助受试者检索对过去事件的记忆。
这个令人惊讶的结果表明,阿尔茨海默病患者很可能能够一直形成新的记忆,我们只需要帮助他们维持记忆细胞形成的微弱连接。虽然这不能阻止阿尔茨海默病患者忘记他们现有的记忆,但它可能会延长他们的保留时间。
实际应用
Susumu tonegawa的研究内容是同时给老鼠短暂的电击和一定的声音刺激,然后看老鼠是如何回忆起听到的声音的,而这种声音一般是患有阿尔茨海默病的老鼠不会记得的。在激活大脑中建立这些记忆的区域的细胞后(通过刺激细胞上视紫红质通道蛋白的电活动),这些区域的神经元将被协助形成适当的连接,从而维持这种记忆。Susumu tonegawa的工作主要集中在科学家更了解的系统——当不愉快的事情发生时,我们做出抵抗或逃避的反射系统。
但我们不知道大脑中更详细的神经通路,阿尔茨海默病患者和他们的家人可能更感兴趣:大脑如何控制我们每天执行一些小任务,以及对我们所爱的人的脸或我们汽车钥匙位置的记忆是如何形成的。光遗传学和我们理解这些短暂的记忆储存在哪里一样重要。
而这些干预都不是急诊医学的内容。例如,为了帮助受伤的心脏或健忘的大脑,我们需要知道患者的细胞是否足够健康并仍然具有功能,或者它们是否已经被损坏到我们再也无法正确整合它们细胞之间的连接。这种情况下,再刺激他们也没用。
在这种情况下,我们可以考虑在实验室中将细胞(比如患者自身的干细胞)转化为心肌细胞或神经元。一些实验室已经这样做了。如果这些“体双”细胞能够表达视紫红质通道蛋白,就可以将其注射到患者的受损组织中,取代原有的受损组织。
然而,这带来了一系列与组织替代治疗相关的困难,比如干细胞治疗中的困难:如何将干细胞整合到现有组织中,如何防止它们整合到不必要的地方,以及如何整合到大脑中正确的网络中。
因为即使可兴奋细胞状态良好,仍然可以传导电信号,而我们只需要利用光遗传学来放大细胞电信号,我们仍然需要将光遗传相关的编码基因放入正确的细胞中。我们还需要找到一种方法来照亮细胞(也许我们将不得不佩戴光纤起搏器),并为每个患者微调我们的光刺激强度。
对于慢性病来说,这些努力都是值得的,但在这个过程中,时间和专业知识的投入会很可观,即使有技术的进步,也不太可能有跨越式的进步。显然,我们还有很长的路要走,但我们仍然可以让我们的大脑与光共舞。
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