美国国立卫生研究院首次发现琥珀酸在肿瘤微环境中起着关键作用。
美国国立卫生研究院细胞与系统医学研究所副研究员郭，带领博士后研究员吴静莹等人的研究团队。他们利用人类癌细胞系和肿瘤小鼠模型进行研究，发现癌细胞会将琥珀酸释放到肿瘤微环境中，通过激活癌细胞膜上的琥珀酸受体(SUCNR1)，免疫巨噬细胞会极化成肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，从而促进肿瘤生长和转移。研究团队进一步与三军总医院黄才旺博士、许博士合作，对非小细胞肺癌患者样本进行检测，发现患者血液中琥珀酸浓度比正常人高65438±0.8倍，说明琥珀酸浓度与肿瘤发展呈高度正相关。该研究成果是国际上首次发现血液琥珀酸可作为非小细胞肺癌预防和临床诊断的生物标志物，有望在临床策略和新药研发上为癌症治疗提供新的方向。研究成果于6月(109)发表在国际权威期刊《分子细胞》上。
肿瘤微环境是指肿瘤细胞存在的周围环境，包括周围血管、免疫细胞等。一般来说，癌细胞会在肿瘤微环境中释放可溶性分子，同时会通过影响周围的免疫细胞，试图创造适合癌细胞生长的环境。在肿瘤微环境中，免疫巨噬细胞是主要的细胞群，常被癌细胞靶向。
研究团队通过比较代谢组学分析不同癌细胞系的培养基，发现癌细胞(包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌)会向肿瘤微环境释放琥珀酸，并通过激活琥珀酸受体(SUCNR1)和下游的PI3K/HIF-1传递信号，从而将免疫巨噬细胞极化成。郭博士表示，琥珀酸受体和动物实验消除细胞系背后的机制是琥珀酸通过激活琥珀酸受体，促进免疫巨噬细胞极化为肿瘤相关巨噬细胞。进一步分析发现，癌细胞与巨噬细胞的共培养表明，琥珀酸诱导的巨噬细胞具有促进癌细胞迁移的能力。同时，在注射琥珀酸的肿瘤小鼠模型中，也发现琥珀酸可使肿瘤环境中肿瘤相关的巨噬细胞增多，癌细胞转移的现象更加明显。以上分析结果表明，琥珀酸在癌细胞生长和转移的肿瘤微环境中起着重要作用。
同时，研究团队对临床数据进行了分析，将非小细胞肺癌患者与健康人的血液琥珀酸浓度进行了对比。发现肺癌患者具有较高的血琥珀酸浓度，AUROC的统计分析方法也表明，血琥珀酸与肺癌的生长发展有很高的区分度，表明血琥珀酸浓度将成为诊断肺癌发展的生物标志物。
郭博士表示，通过解开琥珀酸在肿瘤微环境中的关键机制，未来将有助于开发用于癌症医疗的生物标志物检测试剂盒和抗癌单克隆抗体的靶向药物。目前，研究团队已研发出抗琥珀酸单克隆抗体，并在肿瘤小鼠实验中证实，抗琥珀酸单克隆抗体能有效抑制肿瘤相关巨噬细胞的生成和癌细胞的转移，从而提高肿瘤小鼠的存活率。目前“血清琥珀酸作为癌症诊断的生物标志物和抗琥珀酸单克隆抗体用于癌症治疗”的研究成果正在美国申请临时专利，相信将为未来我国癌症药物和医疗策略的发展带来新的方向。
主题:美国国立卫生研究院，琥珀酸，癌症