面对十年来最强变革，如何告别国产药“安全无效”的历史
近年来，药品乱象屡见报端:“印度第一抗癌购药者”卷入司法漩涡，国外药品成为国人旅游购物清单中的“必需品”，国产仿制药“安全但无效”...其中一个重要原因就是过去十年药品审批的停滞和混乱。
2015以来，一场改革的疾风骤雨席卷整个医药行业，从二次发布约200个文件，到临床数据的断腕自查，再到新药创新的刺激...成功与否将直接影响到每一个中国人的用药安全和质量。
一年多来，“44号文”成为医疗领域的热词。
2015，18年8月8日，《国务院关于改革药品医疗器械审批制度的意见》(国发(2065 438+05)44号)印发。这份约4000字的重磅文件，宣告了中国近十年来最大的药品审批变革浮出水面。
像暴风雨一样前进。到2016年底，短短16个月，中国食品药品监督管理局(以下简称美国食品药品监督管理局总局)出台了约200个政策文件，令业界目不暇接。
“感情和喜悦交织在一起。”上海市食品药品安全研究会会长、上海市原副主任唐看完44号文后表示，多年来，由于体制不顺、机制创新不足、行政体制弊端等障碍，社会和行业对当前药品监管有诸多“诟病”，现在终于打破了多年的平淡和滞后。
多位药企老总向南方周末记者感叹“春天来了”，也有人觉得这次“玩大了”。医疗圈论坛有一条消息:“总局敢捅马蜂窝，难能可贵，但同时又捅了好几个，不知如何收场。”
这场涉及国家药品安全、席卷全行业的改革风暴，势必带来阵痛和洗牌。
改革风暴初见成效。2017年6月2日，美国食品药品监督管理局总局公布，目前中国药品注册申请积压量已从2015年高峰时的近2.2万件下降到2016年底的8863件。化学药物和疫苗临床试验的申请，以及中药和民族药的注册申请都进行了限时审查。对146个具有明显临床价值的创新药、临床急需药、专利过期药、国内首个仿制药进行优先评价。
“这比美国的改革快多了。”美国食品药品监督管理局总局药物审评中心(CDE)首席科学家何如意博士告诉南方周末记者。离开美国美国食品药品监督管理局(FDA)回国半年来，他深切感受到了这场风暴的猛烈。
“7·22惨案”
这场改革风暴始于“悲剧”。
第一次切割是在临床试验中进行的。现代医学某种程度上是药物的时代，临床试验是验证安全性和有效性的唯一途径。
44号文件前一个月，美国食品药品监督管理局总局发布了《药物临床试验数据自查核查公告》。公告要求1622个临床试验项目进行自查，如有问题主动退出。未在规定时间内提交或撤回报告的，总局将进行飞行检查。一旦发现问题，3年内不受理申请，撤销药物临床试验机构资格，列入黑名单。
这被称为“史上最严数据验证要求”。业内称之为“7·22惨案”。
在高压自查的时限内，大大小小的企业高管都在做选择，有些项目排了很久的队，终于要来了。“起初，我不知道政府检查的规模。我最担心的就是怕我不撤，后果不堪设想。”一位欧洲药企高层告诉南方周末记者。
很快，“秤”看到了真章。只有临床试验验证了这一项，美国食品药品监督管理局总局发布了26个公告。高压之下，临床试验就像倒下的多米诺骨牌。1622注册申请中，约80%的人主动撤回，30人被驳回。11机构立案侦查，涉嫌犯罪的移交公安机关处理。
问题一一列举:对照药不真实，试验药不真实，生物等效性试验造假。在II期和III期临床试验中，发现存在数据修改、遗漏或未按相关程序报告严重不良事件。
舆论一片哗然，但这并不奇怪。
“过去，临床研究过程的监管非常薄弱。”深度参与药品审核改革的中国药科大学研究生院院长邵荣表示，过去药品监管一直是“重许可、轻流程”。有些企业拿到临床批文就觉得上市盈利在望，导致临床试验质量参差不齐。
气氛明显紧张。一些医院和临床试验基地不再接受新的试验，而其他临床试验项目则因为资源短缺而成本上升。公司称，仅仿制药的一致性评价试验(仿制药与原研药的疗效对比)就从30-50万元飙升至500-600万元。
“7·22惨案”后，一位临床医生说，临床试验在很大程度上是标准化的。“不规范小企业”和“虚假数据”的数量大大减少，也为后续的“仿制药一致性评价”、“申报一批仿制药”、“简化新药临床申报程序”等改革奠定了基础。
"这次我打了蛇七寸."一位医疗系统的处级官员评价说，大家都知道问题出在哪里，但敢动真格的还是第一次。
然而，一些医生认为改革可以更彻底。“现在只是窗帘的一角。”上海华山医院心内科主任李勇建议，应该多进行暗访，问题核实后立即调查。
十年“慢车道”
在过去的15年里，我国的药品审批经历了几次过山车式的变化。
自2006年美国食品药品监督管理局第一任局长郑筱萸因受贿罪被判处死刑以来，药品审批从“快”变成了“大塞车”。十年来，公众对“药品审批滞后”的批评不绝于耳。
据行业统计，2007-2009年为恢复期，基本没有新药获批；从2009年到2013年，化学药品批准文号(包括新药和仿制药)呈线性下降趋势。五年时间，国内药品获批2663个，占当时市场总数不到2%。
“那些年政府的导向就是少批药，慎之又慎，企业苦不堪言。”北京一家不愿透露姓名的药企老板说。
“导演都被枪毙了。”美国食品药品监督管理局总局的一位官员向南方周末记者承认，压力太大了。在这次改革之前，药监系统的一些官员甚至拒绝参加学术交流。“人家会说这么多药还没批，还有时间参加？”
过于谨慎的代价应该由大家来承担。一方面，市场上有低水平重复的国产仿制药，一些稍有医学背景的业内人士会因为可能“安全但无效”而选择不用；另一方面，大量国外新药进不去，非法代购横行。“印度代购抗癌药第一人”陆勇因帮助患者购买治疗白血病的印度仿制药而卷入司法漩涡。“为什么中国人吃不到新药”这个问题被媒体反复提出。
几乎每年的全国两会上，都有大量针对药品审批难问题的提案。在2015的医学界代表座谈会上，五位NPC代表委员突出了这一困境，认为“中国人服用新药平均比国外晚8-10年”。当时，美国食品药品监督管理局总局解释了困难，但大家并不买账。在企业和公众眼里，审批好、用好药品才是真正的需求。
随后，美国食品药品监督管理局总局副局长吴迅承诺，总局计划用三年时间消化药品审批存量，平衡增量。半年后，这场改革风暴悄然拉开序幕。这也是美国食品药品监督管理局总局局长毕井泉2015年6月上任后的主张。
据其简历显示，毕井泉从65438到0984加入国家计委(国家发改委的前身)。在任期间，他多次表达对药价的看法，并表示“必须推进药价改革”。他的调任也被认为与药品价格管理制度改革有关。
“很有勇气，敢于承担责任。”这是业内外人士对毕井泉的一致评价。
最关键的改革环节
药企研发新药太难了。国内药企往往采取更为审慎的策略——仿制国外药品。中国作为全球第二大药品消费市场，目前约有654.38+0.8万个药品批准文号，其中654.38+0.2万个为化学药，其中95%以上为仿制药，如阿司匹林，批准文号为688个。
“这些药品有相当一部分是郑筱萸(原国家医药产品监督管理局局长)在2006-2007年期间申报的，部分仿制药各方面都有质量问题。”一位要求匿名的业内人士表示。
仿制药不等于劣药。问题是，在美国，仿制药应该是“在有效成分、剂量、安全性、疗效、作用(包括副作用)和针对的疾病等方面与原研药完全相同”，而对比的参照药必须是原研药。但是在中国，定义已经变了。2015之前，未在中国生产和上市的药品为新药；已列入药典标准的药品为仿制药。所以国内很多仿制药的参照药都是国内其他厂家做的比较早的仿制药，是“走样”的。
一位药检中心的审稿人记得，不追求疗效只关心安全性，曾经是全行业的“潜规则”。在一次审查某儿童药物的专家会议上，一位大牌专家力劝:“有什么不能批的？我用了这么多，从来没出过事。”
仿制药的一致性评价“一切从原制剂开始”正是为了改变这种情况。2065438+2006年3月，国务院办公厅发布《关于仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，要求药品企业对仿制药与原研药进行质量和疗效一致性评价。
“只注重安全，忽视效益的时代终将过去。”一些制药研究人员感叹，这是一系列改革中最困难、最关键的一步。
按照规定，对《国家基本药物目录(2012版)》中2007年6月10日前批准上市的化学仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，对需要开展临床有效性试验且有特殊情况的品种，应在2018年底前完成一致性评价。逾期未完成的，不予再次注册。
药物试验中心首次积极亮相。
如果仿制药临床试验和符合性评价自查验证的目的是避免有害或无效药物的轻易上市，那么改变新药定义，开放上市许可制度(详见《南方周末》2065438+2007年10月6日报道的《药品上市许可制度获批第一案——打通医疗创新最后一公里》)和优先审评为新药进入市场打开大门。
近年来，国人出国旅游、买药的现象屡见不鲜。从癌症药物到感冒咳嗽、头痛和脑热的小药，一切都成了购物清单上的“必需品”。
根据药审中心的数据，近十年来，我国只有几十个创新药(指最原始的一类新药)获批上市。而在我国已经上市的新药中，现阶段在国际市场进入临床试验阶段的只有3个，没有上市药物。
在过去的半年里，美国食品药品监督管理局总局的思路也在从基于仿制药评价的体系向仿制药和新药并重转变。
44号文件将新药的标准由“未在中国上市销售的药品”改为“未在中国境内外上市销售的药品”。改字是提高新药门槛，改变“新药不新”的窘境。而且，更注重临床价值的评估。
以前进口药在国内要重新进行临床试验，但能参与的人很少。何如意表示，未来将鼓励企业做扩大临床试验，纳入部分不完全符合试验标准的危重患者，为患者争取利益最大化。
临床试验机构到处找不到的现象会随着机构认可的放宽而逐步解决。2017 10 12、国务院发文取消临床试验机构省级初审政策。与业界思路一致，何如意希望未来的临床试验基地可以借鉴美国的全面放开，让市场调节供求关系，而不应该只放在三甲医院。
作为此次改革的核心技术部门，药审中心也在发生变化。
药检中心人员从2015年初的100多人增加到目前的600人左右(含省局临时人员)，计划2020年增加到1500人。“那时候就够了。”何如意说。他的首席科学家职位也是历史上第一次。
何如意表示，正在制定政策，希望对一些潜力显著、重大疾病有突破、对现有治疗方案有明显改善的药物，提供一对一的监管服务，帮助企业在临床试验中共同设计和制定更好的流程。
据了解，药审中心已就创新药物研发召开了60余次沟通交流会。
2017 65438+10月18，南方周末记者前往药检中心采访。同一天，他们举行了第一次邀请各界人士参加的座谈会。虽然只开了十家单位，但已经释放出“公开、透明、凝聚”的明确信号。
太用力了？
在医疗、医药领域，屡见不鲜的著名改革，却有不少因为“换顶不换底”而搁浅。其中一些因为改革的阻力而停滞不前，更多的将被搁置，因为人们已经从政。
“这一次是非常扎实的改革，不是运动，而是系统的、有步骤的改革。”沈阳药科大学工商管理学院教授岳洋评价说，她参与了《药品管理法》的修订。
《药品管理法》2001修订至今已16年。有人因此质疑《药品管理法》作为上位法并未改革，此次药品审批改革可能存在执行问题。
但学者认为，修法时间太长，等法律定下来，改革可能会无限期拖延。“这是一个动态平衡的过程。改革中遇到的很多问题会及时讨论，最后会考虑是否上升为法律。”邵荣表示，新修订的《药品管理法》从2013年底开始，目前仍在继续...
其他问题可能更现实。南方周末记者在采访中发现，一些业内人士觉得改革来得太快，有些“用力过猛”，对改革的不同理解也让各方无所适从。在江苏省泰州医药城，在最近的一次媒体见面会上，当地企业抱怨了许多困难。
“我觉得挺好的，不急吗？听到企业的合理意见，我们会很快采纳。否则，如果我们等待，我们将无法一遍又一遍地开展讨论。”何如意说。
"许多改革是没有成本的。"岳洋解释说，政府没有一个系统来衡量改革实施时会消耗多少社会成本。这就导致了“政策是好的，但执行路径是错的”。比如，你不会想到临床试验的自查会导致试验费用增加十倍。她建议由第三方机构进行政策测算和效果评估，以确保实施的最佳效果。
某种程度上，这次改革是一条回归之路。
第一，退货制度本身。在上述上海市食品药品安全研究会会长唐看来，近年来，监管部门和很多企业都“懈怠”了，现在各方都应该回归到制度执行的本来要求和保证药品质量安全的“应有状态”。
二是回归科学监管。邵荣感觉监管部门的法律意识明显增强了。在出台的各种法律法规中，他们会先检查是否会与现有的法律法规相冲突。如果有冲突，请求NPC授权解决。
改革将会继续。当被问及何时完成时，邵荣想了想:“这是一项没有时间坐标的改革。鼓励创新，提升质量，永远在路上。”但是，她希望社会一定要给监管者足够的空间。如果作为的风险高于不作为，那么没有人会愿意为了更多人的利益而改革。