胰岛素专利纠纷

科学在19世纪进入实验阶段，本世纪是大多数医学科学发展的重要时期。Oskar Minkowski和Josef von Mering想知道胰腺是否是生命所必需的内脏。他们在1889切除了一只狗的胰腺，这只狗出现了进食、饮水、多尿、血糖和尿糖升高的症状。这个实验明确指出胰腺与糖尿病有关，胰腺可能分泌一种降血糖物质，但降血糖物质来源于胰腺。几年前，德国柏林有一个叫兰根斯的博士研究生。他发现胰腺中有特殊细胞的团块，可以从外分泌细胞或胰管中分离出来。这些细胞的功能是什么？兰根斯没有发表任何进一步的声明。直到1893年Edouard Laguesse才把这些细胞命名为郎氏岛，认为与胰腺的内分泌有关。65438年至0909年，比利时内科医生让·德·迈耶认为朗格汉斯岛可能是分泌降血糖激素的地方，并将这种激素命名为胰岛素。

早期胰岛素提取

由于普遍认为胰腺中含有降血糖物质，二十世纪初就有学者致力于从胰腺中提取降血糖物质的研究。柏林一位名叫乔治·祖尔泽(George Zuelzer)的医生发现，一些胰腺提取物可以减少胰腺切除术后狗的尿糖排泄，改善酸中毒。其中一些提取物甚至会导致狗的血糖过低，他的一种提取物在美国获得了专利(称为Acomatol)。为了丰富研究内容，晚了几年，研究报告正式发表在1907。虽然他的胰腺提取物被用于8名糖尿病患者，但副作用太大，无法克服，所以他不得不终止临床试验。

罗马尼亚布加勒斯特的内科医生、生理学教授尼古拉斯·保列斯科(Nicolas Paulesco)也成功地从狗和牛的胰腺中提取了降血糖物质。第一次给狗注射提取物，狗死于低血糖。他把这种提取物命名为胰酶。受第一次世界大战爆发的影响，他的研究迟至1921年才发表，潘克林因发热等严重副作用无法用于临床。

美国洛克菲勒大学的Israel Kleiner在1919记录了动物打胰腺提取液后的一系列血糖变化。不幸的是，由于换工作，新地方缺乏设备，没有动物实验室，他不得不终止在这一领域的研究工作。

成功提取胰岛素

加拿大多伦多的弗雷德里克·格兰特·万津是一位热衷于新发明的外科医生。1920 12.30半夜2点，他灵机一动，在笔记本上写下了一段简单的话:“糖尿病，把狗的胰管扎起来，让胰腺的外分泌腺退化，让狗活下来，然后设法分离内分泌分泌物，减少糖尿病。”虽然班廷医生是一个非常熟练的外科医生，但他没有糖尿病和相关研究的经验，所以他去咨询了当时多伦多大学的生理学教授J.J.R .麦克劳德(J.J.R. Macleod)。1921年夏天，麦克劳德同意提供他的实验室、实验动物(狗)和一名学生研究助理查尔斯·H·贝斯特。班廷和贝斯特最早的研究是从器官移植开始的。他们结扎胰管，分离萎缩的胰腺并移植到切除胰腺的糖尿病狗体内，但他们很快放弃了这种方法，因为麦克劳德建议他们将萎缩胰腺的提取物冷却后直接注射到狗体内。万津和贝斯特经过多次实验发现，整个胰腺提取液与萎缩胰腺提取液捆绑胰管后具有相同的降血糖作用，于是他们不先捆绑胰管，直接从胰腺中提取。在班廷博士的要求下，麦克劳德在12月邀请了一位具有相当生化素养的学者詹姆斯·B·科利普(James B Collip)加入研究团队。班婷和贝斯特于2月30日在美国生理学会做了口头报告，192165438，后来在J Laboratory & amp；临床医学.当时他们的研究结果受到质疑，发烧等其他副作用也无法解决。总的来说成绩并不比楚祖博斯科克莱尔好。

加入这个研究团队后，Klip致力于改进提取方法，发现注射胰腺提取物可以增加肝脏中糖原的储存，使尿酮消失。1922 65438+10月1，他们第一次将提取物注射到人体内。伦纳德·汤普森当时14岁。他患有1型糖尿病，在多伦多总医院住院。他经常死亡。在接受提取物注射后，他的症状没有改善，注射部位出现无菌性脓肿。克利普继续改进提取方法，几天后，65438年6月23日，汤普森再次被注射。结果血糖恢复正常，尿糖尿酮也消失了。就是这样一个简单的临床试验，开启了糖尿病胰岛素治疗的新时代，挽救了无数1型糖尿病患者的生命，大大提高了糖尿病患者的生活质量。

最早，他们将胰腺提取物的降血糖物质命名为胰岛素。后来，麦克劳德发现，在1909年，比利时医生梅尔已经给这种当时只是假设的物质命名了(见上图)，于是他沿用了梅尔的名字，将其更名为胰岛素。1922年5月3日，他们在华盛顿的美国生理学会上再次发表了他们的研究成果。他们受到的待遇和上次完全不同。他们得到了全场观众的掌声，被誉为当代医学最伟大的成就。

胰岛素发明后，他们遇到了另一个问题。一波又一波1型糖尿病患者涌入多伦多，产量经Klipp实验室提取无法满足需求。后来，他们与印第安纳州的礼来公司公司合作，以商业方式大规模生产胰岛素。他们还在专利所有人多伦多大学的同意下，与丹麦和英国合作生产胰岛素。到6月1923，胰岛素可以在北美和欧洲使用。今年，诺贝尔奖委员会迅速批准班廷和麦克劳德为今年的医学奖得主。万津宣布他们将与贝斯特平分奖金，麦克劳德也将与克利普平分。这四个人在胰岛素发明研究上的相对优势、贡献和获奖者，当时也有争论。后人普遍认为这项研究是一项团队工作，研究动机来自万津，并得到了贝斯特在实验室工作的帮助。麦克劳德是整个研究的主持人；克利普在胰岛素的提取方法上取得了重大突破，这四个人应该获得诺贝尔医学奖。多伦多大学在提供研究经费、设备和实验动物方面也做出了巨大贡献。胰岛素被发现后，研究小组就解散了。麦克劳德仍然在多伦多大学担任生理学系主任，于1935年去世。该大学研究部主任班廷在1941年飞机失事身亡。贝斯特后来成为生理学教授继续糖尿病研究，并积极参与美国糖尿病协会的建立和发展，于1978去世。克利普搬到了阿尔伯塔省的埃德蒙顿大学，为后来发现甲状旁腺激素做出了巨大贡献。他死于1965。第一个接受胰岛素治疗的糖尿病患者汤普森于1935年去世，多活了13年，这在胰岛素发明之前是绝对不会发生的。1922年在多伦多接受胰岛素治疗的最早的糖尿病患者中，至少有两位比这四位胰岛素发明者死得晚，其中一位在1993年去世，享年76岁。