药物缓释剂的制备？
一、缓控释药物制剂的发展方向
国外提出了缓控释制剂新的发展方向，即目标是延长药物的作用时间，方便用药，稳定血药浓度，减少副作用，从而提高疾病状态下患者的疗效。如硝苯地平渗透片、盐酸地尔硫卓缓释胶囊等，由于缓释技术的先进，取得了较为理想的药效性质。为此，开发新型缓控释制剂时应考虑的问题包括:
1.这种制剂能提高治疗价值吗？即制剂能否达到要求的释放速度(非恒定释放)、释放时间(非延长释放时间)和释放部位或目标？2.制剂如何满足上述要求？即上述药物释放产品是否经过优化？是否通过药效学和药理学实验，特别是在疾病状态下，得到了药代动力学和药效学的相关性？3.该制剂选择的剂型和工艺是否最适合上述特点？是否包括药物经济学的综合考虑，用药方便，剂量方案的制定。
根据这一目标取得的重要进展是根据疾病治疗的时间药理学开发的定时脉冲缓释系统。如设计的美托洛尔缓释脉冲制剂，24小时内给药1次，晚上10服药，6小时后开始缓慢释放药物，上午8:00-12达到最大血药浓度，然后维持有效血药浓度至第二次用药。这在治疗早晨发作频率最高的偏头痛时，无疑优于一般的缓释制剂。盐酸维拉帕米渗透泵片也采用了类似的设计思路，用计算机程序控制药物的定时释放。但就目前国内外大多数缓释和新型社会释放制剂的性质来看，还远未达到这一目标。很多开发和研究工作都没有涉及和解决上述问题，尤其是后两个问题没有引起足够的重视。缓控释制剂的发展对研发深度提出了很高的要求，在一定程度上增加了研发难度，增加了研发成本，延长了研发周期，但高质量的产品必然会取得更大的社会效益和经济效益。硝苯地平渗透泵片和盐酸地尔硫卓缓释胶囊是新药和新体系中排名前四的两个品种。
二、口服缓控释药物的选择
随着对事物认识的深入和制剂技术的进步，近年来口服缓控释制剂的选择突破了以往的一些原则。1，许多首过效应强的药物被开发成缓释、控释制剂，如普萘洛尔、美托洛尔等，部分已被药典收录。以往认为这类药物在胃肠道的缓慢释放和吸收可以增加其在肝脏的代谢，但关于这类缓控释制剂的相对生物利用度报道较少。2.半老基长的药物，如卡马西平、非洛地平等，有缓释制剂，主要目的是减少副作用，没有蓄积的报道。半衰期短的药物开发成缓释片或胶囊后往往不方便服用，但缓释颗粒、缓释干混悬剂等剂型可以解决这一问题。硝酸甘油的半衰期非常短，通过研制口服贴剂来达到缓释的目的。由于口腔黏膜皮质疏松，药物尤其是大分子药物具有陷阱的通透性，口腔黏膜给药正成为一些多肽和蛋白质药物制剂的重要发展方向之一。3.从治疗角度看，长期小剂量抗生素治疗容易产生细菌耐药性，不建议将此类药物制成缓释制剂。目前，硫酸庆大霉素缓释片在国内已被批准用于治疗刘繇菌引起的炎症，并于2000年被列入《中国药典》。头孢氨苄肠溶缓释胶囊和头孢拉定缓释片已经上市。这类缓释制剂的设计与治疗学观点的冲突，长时间维持有效抑制浓度时是否容易产生耐受以及不同抗生素的耐受机制值得进一步研究。4.一些成瘾性药物被制成缓释制剂，以适应特殊的医疗应用。为了减少患者的痉挛，方便用药，吗啡、可待因、那可汀等麻醉药物被开发成缓释制剂。
第三，缓释时间与胃肠道吸收部位的关系
为方便用药，加强患者依从性，开发每日给药1次的缓释、控释品种是重要趋势。如噻嗪类、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、扑尔敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等。，拥有24小时内被管理1次的产品或专利。药物制剂在胃肠道的平均滞留时间一般为8-12小时，在结肠的滞留时间可长达30小时。认为多剂量单位的微丸、微囊、微球释药均匀，安全性高，便于影印制剂的生产。由于易被胃肠粘膜皱襞壁滞留，滞留时间延长至16小时左右，有利于吸收。作为24小时给药方式，是较好的制剂形式。国内自主研发的缓释微粒制剂品种不多，24小时给药1次的品种就更少了。虽然其技术和设备要求比片剂高，但国内外生产微粒或微粒制剂的设备和技术很多，可采用包衣锅、沸腾床、挤出-滚圆离心制粒等方法生产。微粒制剂也是肽类和蛋白质类药物口服给药系统的发展方向，值得进一步开发。
胃肠制剂的停留时间与胃肠蠕动的节律有关，也随饮食而变化。而药物在胃、十二指肠、小肠、大肠的吸收能力差别很大，大肠以下的吸收程度很差。虽然可能有很长的停留时间，但在不同的时间可能没有相同的有效吸收。因此，有必要开发缓释制剂，特别是一天1次的缓释制剂，充分研究在各肠段的渗透特性，利用和增加药物在大肠、回肠和结肠段的吸收或增加在胃中的释放时间来增加在小肠段的吸收。为了实现这一目标，人们开发了大量的方法、材料和技术，如在胃滞留、结肠释放和脉冲释放等给药方式中加入吸收促进剂，使用比重小或大的粘性和溶胀性赋形剂作为胃滞留药物的载体，使用PH敏感材料、电解质敏感材料、肠酶降解材料、定量溶胀和崩解材料实现结肠释放或脉冲释放等。然而，这些研究中有许多尚未达到实际应用阶段。目前一些1天1次的缓控释品种，主要是以保证1天的药物剂量和缓释消除为主。剂量小、半衰期长、溶解度适宜、全肠吸收好的药物更容易达到24小时缓释效果，血药浓度相对稳定。FDA最近还批准了用于治疗抑郁症的每周口服缓释胶囊PROZAC。
4.用药方便是开发缓控释制剂的重要目的之一。
美国药典定义，缓控释制剂具有普通制剂无法提供的特点，如减少用药次数，可提高患者的依从性。液体口服缓控释制剂不仅具有这一优点，还可以方便儿童、老年人和吞咽困难患者服药，改善不良口感。方便用药并不意味着这类制剂是简单的剂型或工艺改变，而实际上通常包含了新颖的设计思路和创新或革新的生产工艺。液体缓控释制剂有很多专利。基于离子交换树脂的美沙芬缓释糖浆已经上市，其他产品和正在开发的产品包括苯丙醇胺、双氯芬酸钠、可待因、那可汀、扑尔敏、伪麻黄碱和盐酸曲马多。Pennekinetic计划研究超过100个类似品种，目前已开发出约15个。以离子交换树脂为缓释药物载体时，需要结合浸渍和包衣控释技术，使其在无离子水性液体中保持长期稳定，不渗漏药物。一些缓释颗粒或微囊也可直接制成混悬液，如雷莫比力微囊混悬液和布洛芬、茶碱等药物的包衣颗粒糖浆。药物的饱和水溶液用作分散介质，以防止药物从颗粒扩散到水相。这类制剂含有一部分速释剂量，更适用于难溶性药物。其他工艺或技术实际上是服用前临时制备的产品，如多层包衣或吸附技术制备的颗粒，各种方法制备的微囊、微球、缓释乳剂、凝胶制剂等。
据统计，医生开的药种类越多，患者依从性越差，漏药率越高，治疗效果越差，治疗时间越长，实际医疗支出越大。很多复方制剂之所以受患者欢迎，并不是因为药物之间有协同作用或者疗效更好，而主要是因为使用方便，减少了漏药率。从提高患者依从性、提高疗效、降低成本的立场出发，应大力开发临床常用的复方制剂。在急、重、急疾病的治疗中，强调用药个体化代表事物的特性，而对于许多长期、慢性病、一般疾病，非处方药、常规药、复方药代表事物的特性。两个方面都不能忽视。在欧美、日本等先进国家，市场上不仅有大量常见的复方制剂，还有许多复方缓控释制剂，如复方左旋多巴和复方卡比多巴缓释片、复方伪麻黄碱缓释片(含扑热息痛)、复方硝苯地平缓释胶囊(含氨酰洛尔或美托洛尔)、复方尼索地平缓释片、复方双嘧达莫缓释胶囊(含阿司匹林)。还在研究的有复方沙丁胺醇渗透泵片(含特布他林)、复方普萘洛尔(含氢氯噻嗪)、复方非洛地平缓释胶囊(含氨酰洛尔或依那普利)、复方特非那定(含伪麻黄碱)、复方氯雷他定(含伪麻黄碱)、复方维拉帕米(含特拉多普利)、复方茶碱(含沙丁胺醇)。大多数制剂只控制一种药物的释放，如硝苯地平、非洛地平、沙丁胺醇等。而其他药物作为速释成分存在于制剂中。有些速释药一般半衰期长或者一天只需要给药1次。
药物经济学与缓释和控释制剂开发的创新
毫无疑问，缓释制剂的开发具有很强的经济效益，如延长了药物释放制剂的第二选择，填充剂一般为缓释骨架颗粒或缓释微丸。生产方便、产量高的挤压-离心造球新技术得到推广，在一定程度上替代了悬浮造球的包衣工艺。此外，填充小片剂的缓释胶囊和填充微丸和小片剂的缓释胶囊也已上市。缓释片常用的是水凝胶骨架技术和不溶性聚合物包衣技术，因为两者在工艺流程和设备上没有太大区别。多层缓释片或芯包衣缓释片也容易实现工业化生产，特别适用于复方制剂。渗透泵对生产的技术条件要求比较高，包括新设备的应用，生产效率比较低。另外，由于专利限制，目前只有少数品种。但作为一项创新技术，它打破了骨架技术和包衣技术的专利限制，用完全不同的释放机制来指导新制剂的开发，因此更容易实现持续释放。与骨架片或薄膜衣片相比，虽然成本相对较高，但也有其独特的竞争优势。在离子交换树脂和聚合物混合熔体挤出成型的控制释放中也有类似的情况。工艺、机械设备、药物释放机制有创新，成本会增加。但是，随着高科技平台的建立，长期收益必然会增加。缓控释制剂的创新包括两个方面，即缓控释制剂的首次开发；另一方面，同一个药物的缓控释剂型不同或创新技术不同或释放特性和治疗特性不同的二次开发，这都是美国FDA批准的缓释和社会释放新品种中的普遍现象，尤其是后者的创新，是专利到期后鼓励创新的一种机制。国内具有自主知识产权的创新缓释控释制剂很少。究其原因，是开发商更看重眼前的经济效益，热衷于模仿以达到短期、速释的目的，严重阻碍了剂型、工艺、释放机制的创新。开发新的缓释和控释制剂的相对高的投资、时间消耗和技术难度使开发者望而却步。动物药代动力学可能只是这种发展的一个要求。为了在体内达到理想的缓释效果，可能需要进行大量的胃肠通透性研究、药代动力学和药效学相关性研究，以确定合理的设计依据。