血栓是怎么形成的？
血栓栓塞性疾病在临床上非常常见，涉及的病因非常广泛。近年来，随着基础医学的发展，对血小板生物化学、血管内皮细胞功能、凝血因子的化学结构和超微结构的研究不断深入，对血栓形成的过程有了更多的了解。目前认为血栓形成是由复杂因素引起的，其中血管壁、血小板、血流速度、血液粘度和凝血活性都起重要作用。近来，对血液蛋白酶抑制剂的研究发现了一些具有先天性血栓物质或先天性血栓形成倾向的患者，他们对血栓栓塞性疾病的病因和发病机制有了进一步的认识。常见原因如下:
1.血栓品质
(1)抗凝物质缺乏:抗凝血酶ⅲ缺乏、异常抗凝血酶ⅲ病、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏和肝素辅因子ⅱ缺乏。
(2)纤溶异常:纤溶酶原缺乏，纤溶酶原激活剂缺乏，纤溶酶原抑制物增加，纤维蛋白原异常。
2.静脉血栓形成
(1)血瘀:妊娠、肥胖、外伤、手术、充血性心力衰竭、卧床太久。
(2)高凝状态:恶性肿瘤、骨髓增生性疾病。
(3)其他:口服避孕药、溶血危象。
3.动脉血栓形成
(1)血管壁异常:动脉粥样硬化、高血脂、糖尿病。
(2)血粘度增高:真性红细胞增多症、浆细胞病、烧伤。
(3)血小板功能异常:原发性血小板增多。
4.微循环血栓形成
(1)栓塞:多见于动脉血栓形成。
(2)凝血活性增高:细菌内毒素、病毒、溶血、坏死组织、肿瘤细胞、血栓性血小板减少性紫癜、血清病、弥散性血管内凝血。
二、发病机理
1.受损血管壁的管腔表面被内皮细胞覆盖，总面积超过1000m2。正常血管内皮细胞具有抗血栓性，通过表面负电荷释放各种物质。如ATP酶、ADP酶、组织型纤溶酶原激活剂(tpA)、凝血酶调节蛋白(TM)、组织因子途径抑制物(TFPI)、内皮源性舒张因子(EDRF)、PGI2等物质防止血小板粘附和聚集，促进纤溶，抑制凝血过程，增强抗凝作用，达到维持血液流动性，防止血栓形成的作用。当内皮细胞受到机械、感染、免疫、化学物质和代谢产物的损伤，内皮细胞脱落，导致皮下组织暴露，或各种先天性疾病的内皮细胞有缺陷，血管壁失去这些抗血栓作用，同时血管壁中潜在的促栓机制产生了血栓形成的有利变化，如vWF和组织因子(TF)。有利于血栓形成的血管变化可能通过以下机制:
(1)促进血小板粘附和聚集:正常内皮细胞脱落后，皮下组织接触血液。血小板粘附是导致血栓形成的最早反应之一，内皮下的血小板粘附成分包括胶原、层粘连蛋白、微纤维和vWF。硫酸肝素在血管表面形成很强的负电荷，在内皮细胞表面形成ATPase ADP酶和PGI2是正常血管防止血小板粘附和聚集的另一种机制。ATP酶和ADP酶可促进内皮细胞损伤和血细胞损伤时释放的ADP降解为AMP，防止血小板聚集。当内皮细胞受损或脱落时，这些功能就会下降。
(2)血管收缩痉挛:内皮细胞可分泌内皮素，这是一种具有强缩血管作用的物质，可引起动静脉血管收缩。内皮素的缩血管作用比血管紧张素强10倍，作用持久。另一种血管收缩剂是血小板活化因子(PAF)，它是内皮细胞损伤的产物。这种物质也是血小板聚集的诱导剂，在局部损伤时促进血小板聚集。血管内皮细胞分泌PGI2 _ 2和EDRF(本质上是NO)，当内皮细胞受到损伤时，其释放量也减少，从而失去调节正常血管舒张的功能。许多物质能刺激内皮细胞产生PGI2，如ATP、ADP、PAF、凝血酶、内皮素、NO等，PGI2通过扩张血管、抑制血小板聚集而起到抗血栓作用。血管壁合成PGI2的能力为动脉>:静脉>毛细血管，血管壁内层>:中层>外层，上肢血管>；下肢血管，这些差异可能与不同部位血栓发生率不同有关。
(3)纤溶活性:内皮细胞合成并分泌两种重要的生理性纤溶酶原激活剂，即t-PA和尿激酶纤溶酶原激活剂(u-PA)，清除正常血液循环中形成的少量纤维蛋白，这是体内重要的纤溶系统。内皮细胞释放的约95%的t-PA被过量的纤溶酶原抑制剂(PAI)迅速结合而失去活性，同时失去与纤维蛋白结合的能力。许多因子可以在基因转录水平刺激内皮细胞合成PAI-1，如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、凝血酶、内毒素、脂蛋白α、糖皮质激素等。胰岛素和胰岛素样生长因子通过基因转录的调节促进PAI-1的形成。在血栓性疾病中，患者的血浆t-PA活性降低。可能与PAI升高有关。
(4)血管壁的促凝作用:正常血管壁因其具有促凝作用而参与止血，在病理状态下，这种作用成为促成血栓形成的因素。这种促凝作用包括:①内皮细胞受凝血酶和内毒素刺激后，可在其表面表达组织因子(TF)。该因子是一种跨膜糖蛋白，与因子ⅶ/ⅶ A结合形成复合物，导致因子ⅸ和因子ⅹ激活，启动凝血级联反应。②内皮细胞具有结合凝血因子ⅸ A的功能，在凝血因子ⅶ存在的情况下，该因子被激活，后者与凝血因子Va、Ca2形成凝血酶原，促进凝血过程。③内皮细胞表面含有激活因子的功能，促进因子的激活。
(5)血管壁的抗凝作用:血管内皮细胞的强抗凝作用对保护血管内的血流有重要作用。它们通过蛋白多糖、血栓调节蛋白(TM)和组织因子途径抑制剂(TFPI)在血管内皮表面的抗凝作用来防止血管内凝血的发生。硫酸乙酰肝素是最重要的糖胺聚糖之一，具有浓缩at-ⅲ等内皮表面的作用，在内皮表面形成硫酸乙酰肝素-at-ⅲ的抗凝系统，快速灭活血管内活化的凝血因子。存在于内皮细胞表面的TM是加速凝血酶激活蛋白C的主要辅助因子，此外，TM还能增强因子ⅹ A激活蛋白C的功能，减少凝血酶的形成。近年来，TFPI已被广泛研究。TFPI在内皮细胞和肝脏中合成，是一种强有力的TF抑制剂。能阻断外源性凝血途径的激活过程。当内皮细胞受损或脱落时，上述抗凝作用明显降低或丧失，产生有利于血液凝固的变化。
2.血小板因子血小板通过以下两种机制在止血和血栓形成中发挥作用:①血小板是栓子的主要成分，特别是在动脉血栓形成和微小血管的微血栓形成中。②通过其促血栓作用和释放产物，有利于血小板聚集、栓子形成、刺激白细胞和内皮细胞损伤、促进凝血和血栓形成。
在血栓性疾病中，血小板活化与血栓形成密切相关。在冠心病中，血小板形状的改变是刺激性的(血小板伪足形成)，血小板粘附和血小板对各种聚集诱导剂(ADP、肾上腺素、胶原或花生四烯酸)的聚集反应增强，血小板释放产物(ADP、5-HT、β-TG、TXA2等)的浓度升高。)升高，血小板α-颗粒膜蛋白(GMP-140)升高。血小板活化的原因基本上有两个:①特殊流场下的血小板活化。②各种刺激物，包括药物、生物活性物质、化学物质和免疫抑制剂，在临床研究中均有报道血小板活化的原因。
3.白细胞和红细胞因素近年来的流行病学调查资料表明，白细胞计数与心血管疾病之间存在一定的关系。一些研究表明，白细胞计数在预测心肌梗死方面与血压和血清胆固醇一样有价值，是一个独立的危险因素。
(1)白细胞是血栓形成的组成成分，以下作用可能是白细胞参与血栓形成的机制:
①白细胞粘附:早就发现白细胞具有粘附血管壁的功能。这种粘连在正常情况下非常轻微，在血流缓慢的静脉中更为常见。当静脉淤血或小动脉受压闭塞时，白细胞的粘附主要依靠白细胞和内皮细胞表面粘附受体的作用。其表面的粘附受体可被白三烯B4、胶原、5-HT、肾上腺素、激肽、CSA、TNF等物质刺激，在几分钟内上调，从而增加其在内皮细胞表面的粘附。
②释放毒性氧化等物质:活性单核细胞和粘附在血管表面的单核细胞释放出活性超氧化物代谢物，可使EDRF失活，降低内皮细胞功能。活化的单核细胞释放多种细胞因子，包括白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、蛋白水解酶、阳离子凝血酶原和胶原酶，损伤内皮细胞，破坏血管舒张功能，使血小板与中性粒细胞粘附、聚集和活化。
③白细胞的流变特性:白细胞的直径约为8μm，而小毛细血管的直径仅为5 ~ 6 μ m，因此在通过微血管时，白细胞的变形能力决定了其在血管中的循环程度。当白细胞被激活时，伪足出现，细胞质硬度增加，白细胞容易滞留在微血管中，造成血流迟缓。
④白细胞的凝血作用:急性白血病，尤其是急性早幼粒细胞白血病，抗凝功能严重紊乱，并发DIC。在早期的研究中，已经认识到DIC的病因是白血病细胞释放促凝血物质。白血病细胞的促凝物质可分为两种:一种是通过外源性凝血途径，另一种是通过内源性凝血途径，但两种促凝物质都是通过激活因子x来促进凝血的。
(2)红细胞在血栓形成中的作用:
①红细胞聚集:在心肌梗死中，Waldenstr？在巨球蛋白血症、肿瘤等疾病中，血液循环中可见巨堆的红细胞聚集物，在微循环中起着类似血小板聚集物的作用，影响微循环的正常血液灌注。
②全血粘度增高:全血粘度主要取决于红细胞。红细胞数量的增加和变形能力的降低可使全血粘度增加。当血液粘度增加时，血液流动阻力增加，流速变慢，导致组织缺血缺氧，从而在组织中积累各种代谢产物。
③促进血小板粘附、聚集和释放:红细胞促进血小板粘附和聚集，有利于止血和血栓形成。其促进作用是通过以下机制实现的:a .物理作用:红细胞与血小板的碰撞增强了血小板向血管内壁输送的速度和频率。当红细胞数量增加，变形能力下降时，这种影响更大。b .化学作用:红细胞释放的ADP引起血小板聚集，主要在高切应力下发挥作用。最近有人提出，红细胞释放的少量血红蛋白可以通过自由基的形成诱导血小板聚集。红细胞的存在也能加强血小板释放反应。
4.血栓形成中的凝血因子
(1)凝血因子缺乏症:
①先天性凝血因子缺乏症:该病最早由OD Rathoff = 1955描述，缺乏的因子是以患者命名的Hagemam因子。该患者APTT延长但无出血，人群中因子缺乏的发生率很高。该病为常染色体隐性遗传，分为两型:ⅰ型交叉反应物质阴性(CRM-)，其因子含量与其活性平行下降；ⅱ型交叉反应物质阳性(CRM)是由分子结构异常引起的。纯合子中，因子活性低于65438±0%，检测不到抗原，APTT >；120s；杂合子中，因子活性为25% ~ 50%，抗原含量为35% ~ 65%，APTT延长5% ~ 20%。因子缺乏导致血栓形成的机制与内源性纤溶活性降低有关。
②高分子量激肽原缺乏症:血栓栓塞尚未见报道，但在先天性激肽原缺乏症中已有报道。在35例报告的患者中，3例(8.6%)出现血栓形成。
(2)凝血因子增加:
①纤维蛋白原增高:血栓性疾病中，纤维蛋白原浓度增高。原因还不清楚，已经发现了很多相关因素，如肥胖、糖尿病、吸烟、血脂升高、血压升高等。增加纤维蛋白原浓度的机制有利于血栓形成，包括增加血浆和全血粘度，改变血流量，增加血管内皮的切应力。与LDL结合有利于动脉粥样硬化。是凝血酶的底物和血小板聚集的基本成分，是内皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞的趋化成分。
②凝血因子ⅶ活性增高:凝血因子ⅶ活性增高在血栓性疾病中的意义由英国Northwick Park心脏研究中心提出。他们发现死于心肌梗塞或肿瘤的死者的凝血因子ⅶ活性明显高于幸存者(P
(3)凝血因子的异常分子结构:
①纤维蛋白原异常:目前已报道至少250例该病患者，该病为常染色体隐性遗传。在已报道的病例中，约20%的患者有复发性血栓栓塞，25%有出血，7%同时有出血和血栓形成，半数无症状。纤维蛋白原功能缺陷包括以下四种:a .纤维蛋白肽链异常释放。异常纤维蛋白单体聚合或因子a介导的交联。它对纤维蛋白溶酶降解交联纤维蛋白不敏感。d .与纤溶酶原的结合能力降低。其中，纤维蛋白单体聚合功能异常和对纤溶酶降解不敏感的功能缺陷最为常见。
②因子ⅷ分子异常:在1991中，有文献报道瑞典有1个因子ⅷ缺乏和易栓症家族。患者为44岁男性，多发性血栓形成，其哥哥和叔叔也有血栓栓塞史。缺陷的原因可能是因子VIII分子的点突变导致了异常的分子生成，产生了一个。
(4)凝血因子的激活:组织因子在大手术和创伤时进入血液循环，促进凝血因子的激活和血液凝固。在严重的血管内溶血中，红细胞的磷脂成分起到促进凝血的作用。肿瘤和急性白血病，尤其是急性早幼粒细胞白血病细胞，可释放凝血因子ⅹ或凝血因子ⅶ，人工瓣膜可激活因子启动内源性凝血过程。凝血酶原复合物过量输注可诱发血栓形成，因为制剂中含有活化凝血因子ⅹ a、ⅸ a、ⅶ a，血栓发生率为5% ~ 10%。
5.血栓形成中的抗凝因素。
(1)抗凝血酶ⅲ减少或缺乏:
①遗传性抗凝血酶-ⅲ(AT-ⅲ)缺乏症:1965 Oeberg报道了挪威1遗传性AT-ⅲ缺乏症家系。患者AT-ⅲ水平降至正常值的50%，并伴有反复的静脉血栓形成。在正常人群中，at-ⅲ缺乏症的发生率为1/5000，大多数患者在35岁前发生血栓栓塞。根据AT-ⅲ的功能和抗原含量测定，结合基因分析，AT-ⅲ可分为ⅰ型和ⅱ型(A、B、c3亚型)。基因异常是ⅱ型和ⅰ型AT-ⅲ缺乏的原因。血浆中AT-ⅲ浓度或活性降低，导致凝血功能升高，是血栓形成的原因。
②获得性AT-ⅲ缺乏:可由以下三种原因引起:a . AT-ⅲ合成减少，主要见于各种肝病(肝炎、肝硬化)、口服避孕药、左旋门冬酰胺酶治疗、服用左旋咪唑等。b . AT-ⅲ丢失过多，主要是消化道疾病和肾病。c .过度消耗at-ⅲ见于肝素治疗和DIC患者。
(2)肝素辅因子-ⅱ缺乏症:Tran等和Sie等分别在1985报道了2例因肝素辅因子-ⅱ(HC-ⅱ)缺乏导致复发性静脉血栓形成或脑梗死的患者。患者的HC-ⅱ水平和活性降至正常值的47% ~ 66%，先证者在40岁时发生脑梗死。在5个家族成员中，获得性HC-ⅱ缺乏见于肝病、DIC和肾移植。减少的原因与消费增加有关。
(3)蛋白C缺乏症:
①遗传性蛋白C缺乏症:该患者有反复静脉血栓形成史，下肢深静脉血栓和肺栓塞较为常见。在纯合子新生儿中，表现为暴发性紫癜，此类患者易发生血栓栓塞性皮肤坏死。根据蛋白C活性和浓度的测定结合基因分析，可分为ⅰ型和ⅱ型。基因异常是本病的病因，常染色体显性遗传是本病的主要遗传方式，但也可能存在隐性遗传方式。
②获得性蛋白C缺乏症:可由三种原因引起:肝脏合成减少、严重肝病、维生素K缺乏或服用抗维生素药物，如华法林、双香豆素。过度消耗，如大手术后DIC、深静脉血栓形成等。活化蛋白C的形成障碍，在成人呼吸窘迫综合征、严重感染、血管内皮损伤等疾病中，由于TM减少导致蛋白C活化障碍。
(4)活化蛋白C的因子ⅱ缺乏:该病是由于血浆中因子V基因的点突变，产生一个Arg506→Gln取代的异常因子V分子，使活化蛋白C(APC)不能作用于该点，失去降解因子V分子的功能，导致血液抗凝活性下降，易引起血栓形成。该病在静脉血栓中的发病率可达40%。
(5)蛋白S缺乏症:遗传性蛋白S缺乏症由Comp于1984首次报道。静脉血栓形成是本病的特征，血栓性疾病的发病率为5% ~ 10%，均为杂合子。怀孕、口服避孕药、急性炎症和维生素K缺乏可导致继发性蛋白S缺乏。
(6)抗磷脂抗体:抗磷脂抗体包括狼疮抗凝物(LA)和抗心磷脂抗体(ACA)。这两种抗体都会引起血栓形成、血小板减少和致命性衰竭，因此被称为抗心磷脂血栓形成综合征(ACAS)和狼疮抗凝血栓形成综合征(aLA)。
6.血栓形成中的纤溶系统因素
(1)纤溶酶原异常:由于纤溶酶原分子的异常，在激活剂的作用下转化为纤溶酶的量减少，导致纤溶能力下降，容易形成血栓。该病为常染色体显性遗传。患者血浆纤溶酶原水平正常，但活性下降，仅为正常人的40%，说明纤溶酶原分子结构异常。
(2)纤溶酶原激活剂释放缺陷:Johansson等在瑞典首次报道了1978一个因纤溶酶原激活剂(PA)释放障碍而反复发生深静脉血栓形成的家系。这个家族的59名成员中，有23人发生血栓形成，这23人中的12是静脉滴注DDAVP或静脉阻断，不能增加血中PA，说明PA释放障碍。
(3)纤溶酶原激活物抑制剂过量:从1983，Nilsson和Tengborn报道的先天性纤溶酶原激活物抑制剂过量到1993，文献报道了6个家系，为常染色体显性遗传。PAI-1超标的原因尚不清楚，可能与基因缺陷有关。获得性纤溶酶原激活物抑制剂过量并不少见。PAI-1在冠心病中升高，特别是在心肌梗死、不稳定型心绞痛、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化和肥胖中。
7.血栓形成中血液流变学变化的因素血液流变学是研究血液流变学的科学，包括血液粘度和血流量的生物学意义。在体内，血管的狭窄、弯曲、分叉或动脉粥样硬化斑块通常是血栓形成的易发部位。血液粘度主要受血浆中高分子量蛋白质的影响，而全血粘度受血细胞和血浆蛋白质的影响。在许多疾病中，存在增加血浆或全血粘度的因素，如巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、先天性纤维蛋白原、原发性或继发性红细胞增多症、肺心病、白细胞增多症、白血病、烧伤、高渗性脱水，并且在各种遗传性红细胞疾病如镰状细胞贫血、遗传性球形红细胞增多症和异常血红蛋白血症中发现红细胞的形状、膜结构和变形性的改变。某些疾病引起的全血粘度升高是由多种因素引起的，如冠心病、脑梗塞、高血压、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、糖尿病、肿瘤、高脂血症等。血液粘度增加，血流量减少，不利于灌注，造成组织缺血，有利于静脉血栓形成。