肥西县人民医院对多发性骨髓瘤维持治疗吗？
多发性骨髓瘤的巩固和维持治疗
陈安娜·时轮
近年来，多发性骨髓瘤的治疗取得了很大进展。随着新药的出现和大剂量化疗联合造血干细胞移植的发展，MM的缓解率和质量有了很大的提高，生存期也明显延长。但是MM仍然是不治之症，几乎所有患者迟早都会复发或进展。缓解后会巩固治疗，维持治疗。
巩固治疗是诱导缓解后继续给予的短期强化治疗，一般重复原有效诱导方案2-4个疗程，旨在进一步提高治疗反应。维持治疗是在疾病达到缓解期或平台期，或疾病控制到最佳状态时给予的长期维持药物治疗。通过抑制恶性细胞的增殖并诱导其凋亡来进一步消除微小残留病，旨在延长患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。本节重点介绍MM的维持治疗，目前临床上用于维持治疗的药物有沙利度胺、干扰素、糖皮质激素和新药(来那度胺、硼替佐米)。
(1)干扰素
目前，IFN-α是可供临床使用的主要干扰素。比如国产重组IFN-α 1和IFN-α 2，进口甘乐能(IFN-α 2b)，罗克珊(IFN-α 2a)等等。IFN-α的各种亚型(α1/α2/α2a/α2b)疗效相似。干扰素维持治疗的具体用法是:300万单位/次，每周3次，直到病情进展或复发在可耐受的条件下。不良反应多，包括:(1)流感样症状，如发热、寒战、全身不适、肌痛等。发热最常见，注射后2 ~ 6小时即可出现。随着疗程的延长，可逐渐退热。为避免发热，可预防性使用解热镇痛药；(2)血液系统毒性，如白细胞减少、血小板减少，一般停药后可自行恢复，用药时应监测血常规，出现持续血细胞下降时需停药；(3)其他，如皮疹、消化道症状、注射部位红肿，偶见过敏性休克。
(2)糖皮质激素
糖皮质激素用于维持治疗，具有价格低廉、服用方便的优点。泼尼松维持疗法的用法为:10mg-50mg隔日口服，直至病情进展。长期使用有很多不良反应，如库欣综合征、高血糖、感染、消化道溃疡等。
(三)沙利度胺
沙利度胺单药维持疗法的用法为:100mg/天，睡前服用，直至疾病复发/进展或变得无法耐受。视患者反应，可酌情降低耐受量，最低有效剂量为50mg/天；国外的剂量比较大，有的达到400mg/天，但是高剂量伴随着不良反应的增加，很多患者无法坚持，所以一般不超过200mg/天。
沙利度胺联合地塞米松、泼尼松等糖皮质激素有协同作用，也可用于维持治疗。沙利度胺加地塞米松(TD)维持治疗，具体为:沙利度胺，100mg/天；地塞米松剂量为20mg，d1-4，每30天重复一次，直至病情进展。
沙利度胺的主要不良反应包括便秘、嗜睡、继发性绝经、皮疹、周围神经病变和血栓形成，此外还有众所周知的胎儿畸形。一般轻度，3~4度不良反应< 10%。其他罕见的不良反应包括中性粒细胞减少症、甲状腺功能减退和心律失常。
(4)新药
1.来那度胺
来那度胺维持治疗的用法一般为10-15mg/d和d1-21，每28-30天重复一次，直至病情进展到可耐受的情况。常见的不良反应包括血液学毒性(白细胞减少、血小板减少、贫血)和非血液学毒性(皮疹、感染等。)，一般温和可控，严重不良反应少，耐受性好。
2.硼替佐米
与硼替佐米维持相关的临床研究正在进行中，早期结果显示硼替佐米维持治疗有助于进一步改善患者的疗效和预后。但由于观察时间较短，需要进一步延长随访时间来评价远期疗效。此外，硼替佐米维持疗法的具体用法和疗程数尚无定论。
做评论
30多年来，MM的维持治疗一直存在争议。烷化剂的维持没有明显的临床益处，不建议进行维持治疗。大多数随机临床研究和荟萃分析表明，干扰素维持对PFS有一定意义，但几乎没有生存获益，耐受性差。糖皮质激素维持延长了缓解期，但对OS的影响仍有争议。沙利度胺维持改善EFS和OS[5-7]，但累积的神经毒性仍限制其长期应用；与沙利度胺相比，来那度胺活性更强，不良反应更少，长期应用耐受性好。据报道，来那度胺显著改善PFS，在维持治疗中有很大优势。有临床研究支持用硼替佐米维持治疗，但数据较少，需要进一步积累。
MM早期维持治疗最具代表性的药物是干扰素，已有30多年的历史。干扰素因其抗肿瘤活性和免疫调节作用，被广泛用于各种肿瘤的治疗。起初尝试用于MM的诱导治疗，但临床意义不大。后来，越来越多的报道用于平台期或完全缓解(CR)后的维持治疗。临床研究表明，干扰素可延长PFS，但在远期疗效和OS [8-10]方面无明显优势，尤其是对疾病晚期患者。对于化疗或移植后CR的患者，干扰素确实可以延长缓解时间，提示低肿瘤负荷患者可能受益于干扰素维持治疗。虽然干扰素在20世纪80年代曾经给MM治疗带来了很大的希望，但由于OS缺乏确定的优势，费用高，不良反应多，耐受性差，更重要的是随着沙利度胺等新药的出现，逐渐被放弃。作者认为，在当今世界，维持治疗仍然是一个难题。对于缓解质量好、肿瘤负荷低的患者，尤其是CR，在沙利度胺禁忌、经济条件允许且耐受性可接受的情况下，干扰素仍是替代维持治疗方法之一。
肾上腺皮质激素是MM化疗的重要组成部分。单药具有诱导骨髓瘤细胞凋亡的活性，广泛应用于MM治疗的各个阶段(包括初始诱导治疗、复发后的挽救治疗和维持治疗)。NCIC的My.7研究表明，在美法仑+泼尼松/地塞米松诱导缓解后，地塞米松维持组的中位PFS长于对照组(随访观察)，两组OS无差异[11]。在SWOG9028试验中，在VAD方案诱导缓解后给予泼尼松(50毫克，口服，每周3次)。与单用干扰素相比，PFS从9个月延长至19个月，OS无差异[12]。可见糖皮质激素的应用可以延长PFS，但对OS无影响。在与干扰素直接比较的临床研究中，84名接受美法仑/地塞米松(MD)诱导缓解的MM患者随机接受地塞米松(20mg/m2，口服，d1-4，每28天重复)或干扰素维持治疗。地塞米松组的中位缓解时间与干扰素组相似，但复发后两组对MD方案的再诱导应答有显著性差异，应答率分别为0 . 001和0 . 001。可见地塞米松组不仅没有生存优势，而且表现出相当大的耐药性。在另一项SWOG试验[14]中，新诊断的MM用标准VAD +/-奎宁治疗以诱导缓解，然后每隔一天口服泼尼松(10mg和50mg剂量组)作为维持治疗，直到疾病进展。结果显示，50mg剂量组和10 mg剂量组的PFS(14个月vs 5个月)和OS (37个月vs 26个月)有显著差异。前者明显优于后者，不良反应轻微，耐受性好。总之，大剂量地塞米松可以使初治和复发难治的MM患者对治疗反应迅速，但患者往往耐受性差，尤其是老年患者。泼尼松维持治疗耐受性相对较好。由于长期使用激素相关的不良反应较多，结合避免诱导激素抵抗的考虑，常规化疗或造血干细胞移植后一般不使用糖皮质激素进行维持治疗。
沙利度胺通过多种机制发挥抗MM作用，主要是抗血管生成和免疫调节，疗效显著，已成功用于临床治疗。沙利度胺维持改善EFS和OS，且给药方便，适合长期应用。沙利度胺已成为MM维持治疗的首选。沙利度胺作为一种生物调节剂，比传统的细胞毒药物毒副作用更小。由于维持治疗时间较长，应注意预防或减少不良反应的发生，如睡前服药、使用泻药缓解便秘等。特别是，我们需要警惕血栓栓塞事件和周围神经病变。对于肿瘤负荷高、卧床不起、联合糖皮质激素的MM患者，血栓形成风险增加，应注意预防性抗凝。口服阿司匹林、低分子肝素和适量华法林可有效预防静脉血栓的发生。从长期用药的角度来看，阿司匹林更方便、更安全，具体选择何种措施取决于医生和/或患者。MM患者易发生神经病变，如M蛋白引起的神经病变、淀粉样变、长春碱、硼替佐米等治疗性药物引起的神经病变、神经根或脊髓受压等。，可导致神经变性，因此很难确定确切的原因。建议在应用反应停期间应用B族维生素营养神经，间断用药，必要时减量或停用反应停，避免不可逆的神经损伤。
鉴于沙利度胺对MM维持治疗的重要性，国外许多临床试验探索了其最佳剂量和疗程。研究[15]显示，沙利度胺400mg/天维持治疗组伴有较多不良反应，耐受性差。高达36%的患者出现3~4度不良反应，仅41%的患者完成了18个月的治疗。相比之下，200mg/天维持组有27%的患者出现3~4度不良反应，76%的患者最终完成治疗。在IFM99-02的研究中，只有65，438±05%的患者最初坚持服用沙利度胺400mg/天，中位剂量为200mg/天(50-400 mg/天)，中位给药时间为65，438±05个月。因此，200毫克/天被认为是一个更能耐受的剂量[5]。在生存期方面，IFM01-02研究表明，大剂量(400mg/天)和小剂量(100mg/天)的差异其实并不明显，但是，小剂量的严重不良反应较少，患者耐受性较好[16]。据观察，200毫克/天对许多患者来说仍然是不能忍受的，Julie E .Chang等人进一步提出100毫克/天的剂量更为合理[17]。至于沙利度胺的时限，文献报道有的是6个月-1年，有的是1-2年，具体看疗效和耐受性。北京朝阳医院采用小剂量反应停间歇维持治疗(4周间隔2周，或3周间隔1周)，长期应用疗效明显，耐受性好。
一项III期试验[18]比较了反应停+泼尼松(反应停组)和单独泼尼松(对照组)用于ASCT后巩固/维持治疗:中位随访时间为3年，反应停组的PFS率为42%,对照组为23 %, P
IFM99-02研究发现沙利度胺维持并不适合所有MM患者，如移植后疗效>:不建议VGPR患者和del13的MM患者维持沙利度胺[5]；MRC的骨髓瘤ⅸ试验亚组分析显示，del17p的MM患者不能从沙利度胺维持治疗中获益，死亡风险增加[20]。总之，沙利度胺适用于那些未达到良好缓解、无细胞遗传学高危因素(如del13、del17p)、无神经病变的MM患者，与沙利度胺使用史无关。对于del13和del17p的患者，可以考虑使用来那度胺或硼替佐米进行维持治疗。
与沙利度胺相比，第二代药物来那度胺疗效更强，更适合长期应用，因此成为理想的维持治疗药物之一[21]。国外的一项III期试验[22]纳入了614名65岁以下、ASCT后病情稳定的MM患者。来那度胺(25 mg/d，21d/月)治疗两个月后，随机分为A组(安慰剂组)和B组(来那度胺维持组，10-60)。B组的3年PFS率(68%)明显优于A组(35%)，无论ASCT后CR是否受益，2年OS率相似(95%)。CALGB 100104 [23] * *纳入了47个研究中心的568名70岁以下MM患者，其中460名患者在接受ASCT后的第100-110天随机接受安慰剂或来那度胺维持治疗。来那度胺的初始剂量为65438。结果显示，与安慰剂组相比，来那度胺组的疾病进展风险降低了665，438+0% (P < 0.00065，438+0)，疾病进展中位时间(TTP)从265，438+0.8个月延长至42.3个月，不受β2微球蛋白水平和既往应用沙利度胺和来那度胺的影响。一项前瞻性随机III期试验MM-015[24]包括459名不适合移植的≥ 65岁新诊断MM患者，随机给予MPR-R(由美法仑+泼尼松+来那度胺诱导，由来那度胺10mg/d维持)、MP(美法仑+泼尼松)和MP。进行性疾病(PD)患者继续接受来那度胺25 mg/d (d1-21)+/-地塞米松40mg/d (D1-4，9-12，17-20)治疗。结果显示，与MP组相比，MPR-R组起效更快，总体缓解率(ORR)更高，缓解质量更好，疾病进展风险降低58%，2年PFS率更高(55%: 16%)，PFS更长。与MPR组相比，MPR-R组的疾病进展风险降低了69%，无论诱导治疗是否高于VGPR，用来那度胺维持的患者的PFS均延长。在安全性方面，来那度胺维持较少的3/4级不良反应，且耐受性良好。在上述临床研究中，与安慰剂相比，来那度胺维持延长了疾病的缓解时间，降低了疾病进展的风险；且不良反应不严重，患者耐受性好。鉴于研究中使用的对照组均为安慰剂，与其他维持治疗药物(如IFN、沙利度胺等)相比，有必要进一步开展临床试验。)评价该药在维持治疗中的地位。
近年来，硼替佐米在MM维持治疗中的应用逐渐被报道。一项III期随机试验[25]纳入了565，438+065，438+0名不适合ASCT的MM患者。一组用9周期VMPT(硼替佐米+美法仑+泼尼松+沙利度胺)诱导，用VT(硼替佐米+沙利度胺)维持，另一组只用9周期VMP治疗。结果显示，在VMPT-VT组中，中性粒细胞减少、心脏事件和血栓栓塞等不良反应在VMPT-VT组中较为常见，两组治疗相关死亡率相似(4%: 3%)。在另一项临床试验中，49名复发/进展且在硼替佐米早期抢救治疗中有效的MM患者接受了降低VD的维持治疗(硼替佐米+地塞米松)。具体用法为硼替佐米1.3mg/m2，D 1/15；地塞米松20mg/d，d1-2/15-16，每28天重复一次，直至病情进展。结果表明，每月两次硼替佐米的维持治疗进一步提高了缓解的质量。中位TTP为TTP16个月，1年的PFS率为61%。主要不良反应为周围神经病变、带状疱疹、肺炎、腹泻、便秘，无3级以上不良反应，患者耐受性良好[26]。
综上所述，维持治疗在全世界范围内已经成为一个开放的课题，包括干扰素、糖皮质激素、传统化疗药物、沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等。单一或联合方案已经或正在尝试用于MM的维持治疗，理想的维持治疗方案是尽可能提高疗效，延长患者生存期，同时应用方便，副作用少，患者耐受性好，可长期使用，由于MM患者个体差异较大，维持治疗需要个体化。随着新药的出现和临床数据的不断积累，相信维持治疗会取得更大的进步，惠及更多的MM患者。
问题:
有必要维持治疗吗？
MM是否应该接受维持治疗的问题已经争论了30多年，直到最近才有了明确的结论。因为MM患者缓解后仍有微小残留病变，所以复发率几乎是100%。因此，尽可能延长PFS，提高生活质量，延长患者生存期是MM治疗的最终目标。有效的维持治疗可以达到上述目标，使患者受益。
2.如何选择合适的维持治疗方案？
NCCN指南2011对维持治疗的建议如下:反应停推荐ⅰ级，反应停+泼尼松推荐ⅱ b级，干扰素推荐ⅱ b级，糖皮质激素推荐ⅱ b级，来那度胺维持需要研究。目前还没有公认的最佳维持治疗方案。临床医生在选择维持治疗方案时，应充分考虑患者的疾病状态、耐受性、并发症、可能出现的药物不良反应和经济情况，制定相应的个体化维持方案，避免增加患者死亡率、降低生活质量和增加不必要的医疗费用。
3.新药时代干扰素应该被抛弃吗？
干扰素在OS方面没有确切优势，且费用高，不良反应多，耐受性差。随着沙利度胺等新药的出现，干扰素已经被放弃。由于MM患者个体差异较大，目前还没有统一的最佳维持治疗方案。考虑到干扰素确实能延长PFS，对于缓解质量好、肿瘤负荷低的患者，尤其是CR，如果有深静脉血栓、严重周围神经病变等沙利度胺使用禁忌，且经济条件允许、耐受性可接受，干扰素仍是可选的维持治疗药物之一。
4.如何看待硼替佐米维护？
硼替佐米维持治疗有助于进一步提高缓解率和缓解治疗，改善患者预后。因此，已有临床研究支持硼替佐米维持，但数据较少，随访时间仍较短。需要进一步延长随访时间来评价远期疗效，需要进一步积累数据来确定最佳剂量和疗程数。