重度抑郁障碍的原因
瑞典的一项研究估计了抑郁症的遗传概率，女性约为40%，男性约为30%。进化心理学家认为，使人患上抑郁症的基因在自然选择的历史上早已存在。如果患者长期服用镇静剂、安眠药等精神药物，也会出现类似重性抑郁症的症状。这些症状是由药物的副作用或药物的戒断反应引起的，被称为物质相关心境障碍而非重性抑郁症。单胺假说
研究人员发现，大多数已知的抗抑郁药物会增加大脑中一种或多种单胺神经递质的水平。单胺类神经递质包括5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺。抗抑郁药可以增加大脑神经元(突触)之间这些物质的水平。还有一些药物直接作用于神经元之间的受体，从而起到同样的作用。
研究人员认为，在单胺类神经递质中，5-羟色胺是用来调节其他神经递质系统的，5-羟色胺活性的降低会使这些系统处于紊乱状态，所以当5-羟色胺水平降低时，去甲肾上腺素水平也会降低，去甲肾上腺素的降低会使人感到抑郁(“许可假说”)。据观察，一些已知的抗抑郁药物可以直接增加去甲肾上腺素的水平，而另一些药物可以增加多巴胺的水平。根据上述观察，研究人员提出了单胺假说，当时刚刚提出:“一种神经递质的减少对应着抑郁症的一些症状，即去甲肾上腺素可能与人的警觉性和精力有关，也与焦虑、注意力和对生活的兴趣有关；血清素的(缺乏)对应焦虑、强迫性态度和行为；多巴胺对应的是注意力、热情、愉悦和奖励机制，也与患者对生活的兴趣有关。“这一假说的支持者建议，患者应根据最突出的症状选择具有特殊机制的抗抑郁药，即焦虑和易怒的患者应选择选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRIs)，感觉精力减退和生活枯燥的患者应选择能提高多巴胺和去甲肾上腺素水平的药物。
一个神经元的轴突与另一个神经元的树突之间的突触示意图。突触是神经元之间的特殊间隙。当动作电位到达轴突末端时，触发化学信息包——神经递质的释放。这些神经递质通过突触之间的间隙扩散，到达树突附近的受体，触发突触后电位。一旦潜力被释放，神经递质将被泵迅速代谢或回收。抗抑郁药可以影响这些过程来改善抑郁症状。
近20年来，单胺假说的局限性越来越突出。不能完全解释以下观察到的现象:早就知道噻奈普汀和阿哌醇具有抗抑郁作用，但前者药物属于单胺类神经递质恢复增强剂(会降低单胺类神经递质水平)，后者对单胺类神经递质系统无作用。有些药物可以降低单胺类神经递质，但这些药物并没有引起健康人的抑郁症，也没有加重抑郁症患者的病情。这些观察使单胺假说在精神病学领域受到质疑。尽管如此，抗抑郁药物确实需要完整的单胺类神经递质系统才能达到临床效果。
其他理论
磁共振扫描显示，患者的大脑结构与健康人不同。虽然结论是矛盾的，但meta分析表明，有足够的证据表明，患者大脑海马体积减小，脑内高信号异常增加。这些高信号与晚年的发病有关，这一观察促进了血管性抑郁症相关理论的发展。
重性抑郁障碍可能与海马(大脑中情绪和记忆的中枢)的神经发生有关。部分患者海马神经元较少，可能导致记忆障碍和抑郁。抗抑郁药可能通过增加大脑中5-羟色胺的水平来刺激神经发生，这可能导致海马体的质量增加，最终恢复患者的正常情绪和记忆。抑郁症与大脑中调节情绪的前扣带皮层区域有类似的关系。脑源性神经营养因子(BDNF)是负责神经发生的神经营养因子之一。与健康人相比，抑郁症患者血浆中的脑源性神经营养因子急剧下降(下降3倍以上)。抗抑郁药可以增加这种神经营养因子的血液浓度，从而帮助患者康复。虽然在许多其他精神障碍中也发现了这种现象，但有证据表明，脑源性神经营养因子与抑郁症的发病和抗抑郁药的作用机制有关。
重性抑郁障碍也可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)过度活跃有关。患者HPA轴的活动类似于神经内分泌系统对应激的反应。研究表明，患者的皮质醇水平升高，脑垂体和肾上腺增加，提示内分泌系统的紊乱可能在一些精神障碍中起作用，包括重性抑郁症。下丘脑过度释放促肾上腺皮质激素释放激素被认为是导致这一现象的原因，与认知和觉醒相关的症状有关。
抑郁症可能与大脑中控制睡眠唤醒周期的机制有关。
重性抑郁症可能与昼夜节律(生物钟)异常有关。例如，患者达到快速眼动的速度更快(在快速眼动期间做梦)，而且更加强烈。快速动眼期(REM)只有在脑干中5-羟色胺的水平降低时才能实现，它受到可以增加脑干中5-羟色胺水平的化合物(如抗抑郁药)的影响。一般来说，睡眠时血清素系统最不活跃，清醒时最活跃。睡眠剥夺导致的长期失眠会激活血清素神经元，产生与选择性血清素再摄取抑制剂等抗抑郁药类似的作用。经过一夜的睡眠剥夺，患者可能会感到明显的放松。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可能通过增加中枢神经系统5-羟色胺能量传导达到治疗效果，而该系统也与睡眠觉醒周期有关。
光疗对季节性情绪障碍治疗作用的研究认为，光剥夺与5-羟色胺系统活性降低和睡眠周期异常(尤其是失眠)有关。光线增强了血清素系统的作用，血清素系统可能在抑郁症中发挥了重要作用。睡眠剥夺、光疗和抗抑郁药物都针对相同的脑源性神经营养因子和大脑区域。现在这些疗法已经用于临床治疗。光疗、剥夺睡眠、睡眠时移(睡眠周期提前疗法)相结合，快速打破住院患者的深度抑郁。
青春期后和怀孕期间抑郁发作的风险增加，而绝经后降低表明高雌激素水平可能与抑郁有关。相反，月经前后的低雌激素水平也与抑郁发作的风险增加有关。尽管一些小规模实验表明，使用雌激素有望预防或治疗抑郁症，但这种疗法的使用仍在研究中，其疗效的证据仍不充分。雌激素替代疗法对改善更年期情绪有效，但是否只有更年期症状得到改善还有待观察。
另有研究发现，一些与细胞功能有关的物质:细胞因子和必需营养素可能与抑郁症有关。重性抑郁症患者的症状类似于病理行为(免疫系统对抗感染时的生理反应)。这就增加了抑郁症是一种异常病理行为的可能性，这种异常病理行为是由细胞因子循环异常引起的。缺乏某些营养素，尤其是钴胺素和叶酸，也与抑郁症有关。其他营养素，如铜和镁以及维生素A，也与抑郁症有关。人格和人格发展的诸多方面构成了抑郁症的发作和持续。抑郁发作与负性事件有直接关系，负性事件的应对方式可能与其抑郁发作有关。自卑、自暴自弃或理解扭曲都可能与抑郁症有关。抑郁症在信教的人身上更不容易发生，更容易消除。目前还不完全清楚哪些心理因素导致抑郁或对抑郁有影响，但在纠正思维模式后，患者的情绪和自尊会得到改善。
美国心理学家亚伦·t·贝克(Aaron T. Beck)在20世纪60年代初提出了抑郁症的认知模型理论。他主张三种观念导致了抑郁症:一是认知三位一体模式——对自己、对周围的世界、对自己的未来的负面认知；第二，重复的负面认知模式或图式；第三，扭曲的信息处理。根据这一理论，他发展了一种系统的治疗方法——认知行为疗法(CBT)。美国心理学家马丁·塞利格曼(Martin Seligman)认为，人类的抑郁症症状类似于实验室动物的习得性无助。
患者常常因为负面事件而责怪自己；相应的，1993一项针对因抑郁症住院的青少年的研究显示，即使事情有了积极的结果，他们也不满足，表现出典型的抑郁质或悲观主义。根据加拿大心理社会心理学家阿尔伯特·班杜拉的社会学习理论，抑郁症患者基于失败的经历、对失败的社会模式的观察、缺乏社会支持以及自身的身体和情绪状态(包括紧张和压力)，对自己产生消极的认识。这就导致了消极的自我概念和自我效能的丧失，即患者不相信自己能够影响事物或实现目标。
一项针对女性抑郁症的调查显示，心理诱发因素——如早年丧母、缺乏可信任的关系、照顾年幼的孩子和失业——可以与生活压力源相互作用，增加患抑郁症的风险。对于老年人来说，易感因素往往是健康问题、与子女或配偶的角色转换(从照顾者到照顾者)、重要伴侣的去世、朋友健康问题导致的社会关系变化。
精神分析、存在主义心理学、人本主义心理学也都有关于抑郁症本质的理论。根据奥地利精神病学家西格蒙德·弗洛伊德(Sigmund Freud)的经典精神分析理论，抑郁症，或称精神抑郁症，可能与人际关系和早期经历的丧失有关。存在主义心理学家将抑郁症与缺乏当下意义和未来愿景联系在一起。美国心理学家亚伯拉罕·马斯洛(Abraham Maslow)是存在主义心理学的创始人，他认为当人不能满足自己的需求或实现自己的潜力时，抑郁症就可能爆发。贫困和社会孤立通常会增加精神问题的风险。童年时期的虐待(身体、情感、性或被忽视)会增加未来患抑郁症的风险；家庭功能受损，如父母(尤其是母亲)患抑郁症、严重的婚姻矛盾或离婚、失去父母或其他损害家庭功能的情况，都是患病的危险因素。成年后，生活应激事件与重性抑郁发作密切相关。特别是第一次发作更有可能是生活压力事件引发的，而不是复发。
是缺乏社会支持导致压力事件的增加进而导致抑郁，或者是缺乏社会支持直接导致抑郁。生活压力事件和社会支持之间的关系仍有争议。犯罪或违禁药物导致的邻里关系不和谐是危险因素，和谐的邻里关系是预防抑郁症的保护因素。虽然各种因素交织在一起，但是恶劣的工作条件，尤其是自主性很小的艰苦工作，都可能与抑郁症有关。