国家？六标不是排？放标准？跟着跑？滑不滑？石油有什么关系？
我听过几个关于国产药的有趣说法，都是医生说的。一个说心血管药夏天可以国产吃，冬天危险系数比较高，一定要吃进口药。还有一个说刚发病的时候可以吃进口药，等病情稳定了就可以转吃国产药了。另一位医生表示，普通患者医保额度有限，只能吃国产药。老干部医保额度高很多，而且几乎上不封顶，所以我们医院的干部病房都用进口药。
医药行业的从业者有不同的看法。他们普遍认为国产药品质量还可以，尤其是近几年生产的，质量应该说不错。不过他们也承认，确实有一些国产药质量很差。这些害群之马让医生和患者都不信任国产药，结果他们所在的行业被集体指责。
当然，医药行业自己说话也无可厚非。国产药品质量怎么样？先明确几个定义。我这里说的国产药是指固体片剂，不讨论注射制剂或生物制剂，只讨论口服片剂和胶囊，这两种药物占了药品市场的大头，其核心成分都是小分子化合物。另外中医不讨论，基本没有国产和进口之分。
在这里，我还想强调一下国产药和进口药的区别。我们说的进口药，很多都是跨国药企在中国的合资企业生产的。虽然严格来说应该算国产，但是这些产品都是按照国外标准生产的，打着国外药企的牌子，无论是在老百姓眼里还是在医院的定价上，都享受进口药的待遇，所以我把它们当成进口药。我这里说的国产药品，只包括国企生产的药品。
我补充一下，今天只讨论正规药厂的药，不讨论三五药厂生产的假药。中国有假药吗？不敢说没有，但是目前来看，明目张胆的假药应该是非常少的。在大城市正规药店买的应该是正品药。如果发现商店出售假药，经理将立即被判刑。假药属于？“大众极其愤怒？”事件，一般都会受到严厉而迅速的处理，中国药品监督管理局在这方面非常严格。
那么，国产平板有多少种呢？根据美国食品药品监督管理局总局提供的统计数据，我国药品批准文号总数高达189万，其中化学药122万，95%以上为仿制药。也就是说，目前我国医药市场上的国产药绝大部分是仿制药，所以我的问题可以换成一个几乎等价的命题:国产仿制药片的质量差在哪里？
仿制药质量差吗？看看政府怎么说。2012 02 13国务院发布国家药品安全？“十二五规划？”规划》，明确提出？”部分仿制药质量与国际先进水平差距大？" .本次《方案》提出，对2007年修订后的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药进行质量一致性评价，分批次对仿制药和仿制药进行质量一致性评价，其中570种在2015前纳入国家基本药物和临床常用化学药品目录。这570种常用药涉及2400家企业，批准文号3.3万个，90%以上是2007年的。
2007年以前批准的仿制药质量无法保证。可能有好有坏，政府也不知道。吃到好的算你幸运，吃到坏的算你倒霉。我国政府已经意识到这个问题，决定对2007年以前批准的仿制药进行重新评价。但是这个工作难度很大，要分几个步骤来做。第一步预计在2015之前完成，所以你现在吃的国产药，尤其是2007年之前批准的，质量是没有保证的。
如果你不相信政府，我再给你一个数字。根据2009年出版的世卫组织统计年鉴，中国进入世卫组织采购目录的品种数量为6个，而印度为194个，远远超过中国。造成这种巨大差距的根本原因是中国大多数仿制药的质量达不到世卫组织的要求。要知道，世卫组织购买的大部分毒品都是在非洲使用的，所以一直有个笑话说中国国产毒品连非洲难民都不吃。
虽然这个笑话听起来很可笑，但我不能不说它确实有道理。
很多人听到这个会很惊讶。中国是制造业大国还有另外一个外号？“山寨国家？”虽然不雅，但是还是挺形象的，因为中国人的模仿能力是全世界公认的，这其实不是坏事，模仿也是一种能力。医药方面，中国医药市场巨大，仿制药市场规模接近5000亿人民币，也是全球公认的仿制药最大市场。但是为什么中国的仿制药连我们一直看不起的印度都比不上呢？要回答这个问题，必须从仿制药的历史说起。
仿制药是一种非常特殊的商品，因为药物有两个独特的属性。第一，不同来源的同一种药质量应该是一样的，不能像汽油一样分成不同的等级。92%和95%对应不同的价格，这在伦理上是不合理的。第二，医药行业是一个高度管制的行业。药品不能随便上市销售，进入医保后不能自由定价。早年人们并不了解这两个独特的属性，仿制药行业也没有发展起来，直到美国在1984年通过了《药品价格竞争和专利期修正案》，统一了大家的思想，问题才得到根本解决。所以医药界认为1984是全球仿制药元年。
总的来说，这一修正案解决了医药市场的一个特有矛盾，即鼓励创新与维护公共利益的矛盾。一方面，如果不给创新者一定的市场垄断和高额利润反馈，就没人创新，那我们就没新药吃了。这个很好理解。另一方面，如果保护过度，药品价格就会居高不下，公众利益得不到保护。后一种药的一个很特殊的属性是，电视机不存在这个问题，买不起就不要买，和公共利益关系不大。药不好，因为药在很多国家都属于医保范围。药价太高，不仅老百姓不会同意，政府也不会同意。
这个修正案的细节很复杂，我就不多说了，只是从仿制药的角度给大家简单介绍一下。这个修正案的核心就是答案？"如何衡量仿制药和专利药的等效性？"这个核心问题。如前所述，药品是不能分级的，仿制药必须能够证明和专利药一样安全有效，才允许上市。专利药已经通过了严格的I-III期临床试验，安全性和有效性没有问题。但如果仿制药在临床试验中重新测试，那就太浪费了，也没有必要。所以咨询了各路专家后，美国FDA认为？“生物等效性试验？”可以作为一个衡量标准，为仿制药生产企业节省大量资金。
这是什么？“生物等效？”然后呢。其实解释起来很简单。在专利药中起作用的是一种小分子化合物，那么如果仿制药和专利药的这种小分子化合物的分子式和晶体结构完全相同，在血液中的动力学行为也非常相似，那么不看疗效就可以认为它们是生物等效的。修正案规定，仿制药只有通过生物等效性试验，才能被允许作为专利药的替代品上市。反过来，一旦仿制药通过了生物等效性试验，我们就有理由相信，它与专利药在疗效上是完全等效的，可以相互替代。但是我采访的一位中国药品审评中心的资深人士告诉我，我国的药品监管机构和医生对仿制药的概念并不了解，他们不明白仿制药和专利药是一种什么样的关系。他们以为两者之间存在治疗标准的差异，结果可想而知。
另一方面，在国外，那个修正案催生了一个所谓的？“专利悬崖？”现象。以美国为例。专利药专利一到期，仿制药马上出来。价格低很多，但疗效和专利药一样。两者完全可以互相替代。因此，美国的药剂师可以放心地给病人开仿制药。除了非常特殊的情况，药品的支付方，也就是医保机构等。，还鼓励药师给患者开仿制药，节约药费。这种情况下，专利药几乎没有出路，除非也大幅降价，和仿制药差不多，但这往往意味着赔钱，至少利润很低。所以很多时候，只要专利药的专利一到期，药厂甚至会马上停产，有时整个部门都会被撤销，相关人员转而研发新药。因此，这项修正案是一举两得的。一方面鼓励创新，一方面降低药品价格，保护公众利益，在两者之间找到了一个很好的平衡点。
但这种专利悬崖在中国从未出现过，进口新药在专利到期后很久仍能在中国市场按原价销售。不仅如此，进口药品在药品招标时还可以享受单独定价。“超国民待遇？”这样一来，国产进口药的价格是国产仿制药的好几倍。请注意，此时进口药已经不能称为专利药，所以我国医药行业给那些过了专利保护期的专利药起了一个新名字。“原药？”以区别于国内的仿制药。这是中国特有的词。国外没有这种东西。它们只有两个术语:专利药和仿制药。他们之间的区别是专利，但质量是一样的。
我一直在说国产仿制药在理论层面的问题。我先从技术层面说说仿制药的问题。如前所述，生物等效性是判断仿制药质量的金标准。技术上来说，这个？“生物等效？”它涉及到两个部分，第一是起作用的小分子必须是相同的，第二是小分子在血液中的行为应该是相似的。我们分别从这两个方面来看一下。
我们所说的小分子是指已经获得专利的化学分子。他们的专业名称是什么？“活性药物成分？”制药行业更喜欢称之为？“API？”。在普通人看来，这一定是仿制药制造过程中最重要的一步。从某种角度来说，这当然是对的。这是仿制药的核心。如果连小分子都做不出来，还能做什么仿制药？或者小分子错了就成了假药，这个我就不讨论了。中国早期的仿制药确实是从这个小分子开始的，因为改革开放前国内很难买到进口药，但文献还是能找到的，所以中国制药厂的技术人员就从文献上印的化学分子式入手，尝试合成。中国的仿制药时代就是这样开始的。当然，合成原料不是一件容易的事，但中国有很多优秀的化学家。每个人都集体解决了这个问题，很快就掌握了窍门。现在可以说他们已经基本掌握了这门手艺。
另外，懂化学的人都知道，这种化学小分子从无到有的合成肯定需要很多步骤。每次化学反应后，都要提取产物，然后进行下一次化学反应，以此类推。如果提纯步骤不够好，或者反应不完全，会留下一些副产物，这就是大多数人所说的杂质的主要来源。当然这是一个很大的问题，国内的仿制药厂在这一点上做的不够好，但是因为国家有关部门对这个问题非常重视，杂质问题在前几年基本解决了。
其实中国企业生产的原料药一直都是出口的，但是你千万不要以为这就意味着中国仿制药走出国门了，这几乎是两回事。原料属于化工产品，不是医药产品，其价值在药品中所占的比例非常低。中国生产的原料以极低的价格卖给欧美、印度、以色列的仿制药厂，别人生产的药品以极高的价格卖给全世界。这就是世界仿制药市场的现状。中国只能算是原料药生产大国，不是仿制药。印度在这方面比中国好很多。中国实际上已经成为印度药企的原料供应商，处于这个仿制药生态系统的底层。
还有一个棘手的问题，就是原料药生产过程中的污染问题很难解决，消除污染的成本很高，所以国外药企不愿意做，让我们做，相当于把环境污染留在国内，把利润让给了国外。
我刚才说的是仿制药生产过程的第一步，也就是原料药的生产。原料只是片剂中的有效成分。它们不是毒品，不是商品。商业药品需要包装和运输，所以必须能够承受一定的环境变化，抗压，稳定等等。因此，原料必须与辅料结合成为固体制剂，也就是我们常说的片剂，才能上市。
反过来，我们从药店买了药片吞下去，首先要在消化道里崩解，然后有效成分才能溶出，最后才会被胃肠道吸收，进入血液。如果这个过程太慢，药片会在有效成分完全溶解前排出，药效根本发挥不出来。但如果这个过程太快，对于某些药物来说，也可能导致有效成分吸收过快，一方面可能带来一些副作用，另一方面也可能使药效持续时间不够长。
这是我们前面提到的生物等效性试验的关键。生物等效性试验通常在健康的中青年男性中进行。一般找20个左右这样的志愿者，按照医嘱服药，然后定时抽血，测量血液中有效成分的浓度，画出药物-时间曲线，横轴为时间，纵轴为浓度。同一志愿者先后服用专利药和仿制药，分别绘制药时曲线。如果两种药物的差异在20%以内，我们认为两种药物是生物等效的。当然，这20%是告诉你一个概念，里面有很多技术细节，我就不赘述了。
生物等效性试验需要真人，所以很贵。提出了另一种替代方法，称为体外溶解试验。简单来说，这就是在37℃的容器中加入一种介质，模拟人体消化道中的环境，然后测量一片药片在介质中的溶出曲线，并与原药进行比较。理论上，这种方法可以模拟消化能力差异较大的患者体内环境，但生物等效性试验仍被认为是国际上的最高标准。而体外溶出试验有一个优势，非常好做，成本低，在研究制造工艺的时候可以随时进行校准。
说到这里，可能有人会问，一片药片吃到肚子里吸收速度真的会有这么大差别吗？答案是真的，因为制作过程中有很多猫腻。专利药在申请专利的时候肯定会公开有效成分的分子式，但是生产过程是保密的。仿制药厂要做的是把专利药反推，也就是所谓的逆向工程，一步一步还原别人的生产过程，最终生产出和别人生物等效的仿制药。当然，过程不一定和别人一模一样，但最后的结果一定是优秀的。这个制造工艺才是制药行业真正的难点，技术含量也体现在这里。与合成原料不同，这一项只能由优秀的化学家在实验室里瞎折腾才能完成，但这是一项系统工程。说个很俗的话，需要深厚的工业背景，不是一下子就能提高的。中国缺的就是这个背景，这也是中国能模仿其他东西，却不能模仿医学的主要原因。
这种情况在其他行业也存在，比如汽车，但是国产的质量就是不行。问题出在我前面提到的药物的特殊性上。国产车可以低价出售。毒品可以吗？至少理论上不是。
我采访的一位工程师用了一个形象的比喻来解释这件事。他说药房就像蒸馒头。你可以用和别人一样的面粉，一样的酵母，一样的不锈钢蒸锅，但是因为技术不到位，最后很可能蒸出一锅死疙瘩。过去，中国美国食品药品监督管理局在评估仿制药的质量时，只看最终成分。它一看面粉就过去了，其实差远了。
回顾历史可以知道，中国仿制药业的错在郑筱萸。中国是2001入世的，所以不能再偷别人的专利药，只能做仿制药。在郑筱萸的主持下，原美国食品药品监督管理局于2002年颁布了我国第一部《药品注册管理办法》。自此，中国仿制药行业进入疯狂期。大家都在拼命申请项目，争取尽可能多的审批。这种趋势一直持续到2006年年中，前美国食品药品监督管理局在短短四年时间里发放了过多的牌照，埋下了隐患。后来大家都知道，郑筱萸抓到新闻，很快就被枪毙了。
现在看来，这个《药品注册管理办法》漏洞百出。这种方法虽然也要求口服固体制剂进行生物等效性试验，但标准很低，比较对象也不固定。关于这个还有一点:国外要求仿制药必须与专利药进行对比，但我国可以拿批准的仿制药作为参照制剂。如前所述，专利药和仿制药的药时曲线只要相差在80%以内，就可以认为是生物等效的。但是如果下一个仿制药和仿制药比，两者乘以80%，可能就差很多了，所以一步一步，到第五个10。
更为关键的是，这份《药品注册管理办法》在仿制药申报审批过程中，给人工操作留下了太大的空间，使得造假变得异常容易和便捷，容易让生产企业蒙混过关，导致大量原本不具备生产仿制药能力和资质的企业。据统计，我国现有的18.9万份药品上市许可中，95%是在2007年之前发放的，分布在近5000家药企手中。现在国内几乎任何一家药厂都有十几个甚至几十个牌照，生产同一种药品的企业有几十个甚至上百家。为了生存，这些企业在投标中进行恶性竞争。如果他们做不下去了，就换个执照。
这种现象是中国独有的。没有一个国家有中国这么多药厂，差了一个数量级。这是我国仿制药质量差的根本原因。有人可能会说，竞争不是好事吗？这么多制药公司相互竞争，消费者肯定受益。这种观点在其他行业可能是正确的，但在医药行业并不有效。原因是医药不是自由竞争的行业。中国采取国家招标的政策，医保买单。招标的结果就是拼命压低药价。中国的药企能在这种环境下生存，是因为中国存在地方保护主义，各地在招标时可以有一定比例的灵活性，这部分份额基本都给了地方药企。再加上国家标准不严格，最后的结果就是大家牺牲质量来拼价格。毒胶囊就是这么来的，因为可以便宜几分钱，这大概是唯一的盈利点。
很多人看到毒胶囊这个词就很兴奋，认为这是国产药质量差的主要原因。其实这个毒性影响真的不大，大家都忽略了更关键的因素，就是生物等效性与进口专利药相差甚远。换句话说，你正在服用的药物很可能根本不溶，或者溶解度很低。你只要在消化道里走过场，然后直接拉出来就行了。这是国产药品质量差的主要原因。这个时候，很多消费者还在要求降低药价。他们没有意识到这是以牺牲质量为代价的。其实国产药价格并不高。之所以有人认为高，是因为我国“以药养医”的政策，并不是要指责药企。
中国政府是否了解此事？当然我知道我前面说的仿制药的一致性评价是政府对这件事的一个纠正，可以说是一个历史的补课。但是听说复评工作并不顺利，因为大家心里都清楚，要想认真，必须砍掉一批不合格的药企。但是现在药厂在各地都是利税大户，属于国企，雇佣了很多工人。你敢砍他们吗？一个知情人给我讲了一个搞笑的比喻，说现在的政策是，人们宁愿晚饭后上网骂妈妈，也不愿意早饭后上街骂妈妈。如果当地大量药厂被砍掉，工人失业，谁来负责早饭后上街骂女人？
说了半天，又回到了老问题，就是我国政府、企业、消费者三者的关系没有理顺。台湾省在20世纪80年代初也曾遇到过这个问题，但当时的台湾省领导人黄顶住地方势力的巨大压力，在短短几年内迅速将台湾省药厂数量从550家削减到163家，大大提高了台湾省仿制药的质量。
当然，中国大陆的情况要比台湾省复杂得多，改革的阻力也要大得多。但是，药品是关系广大民众健康的特殊商品，在国家财政支出中占有非常高的份额，未来市场潜力巨大。能否从这个重点行业入手，大胆改革，为其他行业的改革树立标杆？让我们拭目以待。