Xi永志的创新成果:

长期从事血液学的临床应用和基础研究,尤其在实验血液学、移植免疫学、自身免疫性疾病新策略等方面的应用和临床应用。特别是在通过模拟人类白细胞抗原(HLA)的三维结构预测移植物抗宿主病(GVHD)的发生、CD34造血干/祖细胞的分子生物学特性和应用、可特异性诱导免疫耐受的新型重组外毒素融合蛋白的分子设计和构建、可有效治疗自身免疫性疾病的新型治疗性基因疫苗的研究等方面取得了一系列创新性成果。

1,在血液学研究。

①揭示CD34造血细胞的细胞化学、超微结构和三维结构特征,为认识造血干细胞的形态特征做出创新性贡献;发现与CD34造血细胞周期动力学相关的大分子含量明显低于单核细胞,这为大多数CD34造血细胞处于G0期提供了直接证据。证明P53、C-myc和Bcl-2在CD34造血细胞上有不同程度的表达,为进一步了解凋亡调控机制对正常造血细胞增殖和分化的调控提供了重要的理论依据。建立高效的免疫磁珠无菌分离方法,将CD34造血细胞分为8个亚群,证明其异质性。上述研究获北京市科技进步二等奖(signatureNo。1)中的1997。建立体外扩增CD34造血细胞的无基质培养体系,为扩增后的CD34造血细胞移植提供可靠的手段。研制出高特异性、高滴度的鼠抗人CD34单克隆抗体,这是我国急需的。上述研究获得了2007年国家科技进步二等奖(signatureNo。1).②从造血调控的角度,首次证实骨髓单核巨噬细胞及其分泌的前列腺素E2(PGE2)在再生障碍性贫血的发生发展中起重要作用,尤其是其分泌的PGE2对粒细胞造血有更直接的抑制作用,其抑制作用与PGE2的分泌和再生障碍性贫血的严重程度密切相关。吲哚美辛能抑制前列腺素E2的分泌,有望成为治疗再生障碍性贫血的有效药物。作为核心部分,该研究获得了1992军队科技进步二等奖。

2.在移植免疫的研究中。

主持的实验室是国内唯一通过科技部“认证认可”的HLA专业实验室。①建立了世界上独一无二的HLA血清学→细胞学→分子生物学→HLA三维结构的高科技配型体系,在国内外各大移植中心为移植供受者开展了35000余例HLA配型,直接和间接经济效益超过6543.8+0亿;首先在我国开展了脐带血细胞移植和异基因CD34造血细胞移植的HLA配型,为我国四大核事故中的放射病患者选择了最佳移植供体,极大地促进了我国放射病治疗和造血干细胞移植的快速发展。②率先研究基于HLA三维结构选择最佳移植供受者的新策略,提出基于HLA三维结构差异的允许错配和禁忌基因组,并设定判断标准。临床造血干细胞移植的准确率为92.3%,使前瞻性预测移植物抗宿主病成为可能。③建立了全球各人种2800个HLA等位基因对应的80多万个空间构象图库和80多万个均方根偏差数据库,成功开发了首个基于HLA的三维供受体配型评分系统HLAStrucMark,并获得国家计算机软件著作权。④发现一个新的具有中国人群特异性的等位基因HLA-A*110104,并被世界世卫组织-HLA委员会正式命名;首次在中国汉族人群中发现了10个HLA基因重组的家系,为进一步研究中国汉族人群HLA重组事件奠定了基础。上述研究获2007年国家科技进步二等奖。

3.在自身免疫性疾病的研究中。

①在国际上首次研制出新型重组B7-PE40外毒素融合蛋白(JImmunotherapy,2006)及其新型治疗性基因疫苗(Human Gene Therapy,2011),探索出选择性阻断B7: CD28系统实现特异性防治GVHD和自身免疫性疾病的新策略,获得中国发明专利,申请国际PCT发明专利。②首次并在世界上唯一成功克隆了编码鸡ⅱ型胶原蛋白ccl2a 1的全长cDNA和基因组DNA,位于4号染色体短臂2区,并绘制了进化树,用于探索免疫耐受治疗自身免疫性疾病的新策略(Gene,2006)。2011获得首个国际认可的具有重大药用价值的美国基因发明专利,实现了中国的国际专利。③利用该基因创造性地研制出第一个基于CCOL2A1的新型治疗性基因疫苗,并于2011年7月获得中国专利。该基因疫苗可有效治疗类风湿性关节炎(RA),在动物模型中的疗效与临床“金标准”药物甲氨蝶呤相当(Vaccine,2009;生物医学与生物医学;药物治疗,2010);首次证明外源脯氨酸羟化酶P4HA &: B不影响其体内作用;发现它能促进CD4CD25在体内调节T细胞,降低T细胞对ⅱ型胶原的特异性反应,下调Th1因子,上调Th2因子(Vaccines,2009)。目前,新基因疫苗的临床前工作正在完善,正在报批临床试验。我国在RA生物治疗新药研究领域,尤其是新型治疗性基因疫苗研发方面,一直走在世界前列。④开发出首个仅含T细胞耐受表位CTE1和CTE2的新型重组肽,有望成为治疗RA的新型生物制剂(Mol Immunol,2009)。