依泽替米贝辛伐他汀片的药理学和毒理学
Ezetimibe
已经在恒河猴、狗、大鼠和人类的胆固醇代谢小鼠模型中评估了依泽替米贝的降胆固醇作用。给恒河猴喂食含胆固醇的食物，模仿西方人的饮食。发现依泽替米贝抑制恒河猴血浆胆固醇水平升高的ED50 (50%有效剂量)为0.5？G /kg/天，狗的ED50是7？大鼠的ED50(克/千克/天)为30？G/kg/天，小鼠的ED50为700？结果表明依泽替米贝是一种有效的胆固醇吸收抑制剂。
在大鼠模型中，当在十二指肠中给药时，依泽替米贝的代谢物(依泽替米贝-葡糖苷酸)在抑制胆固醇吸收方面与依泽替米贝一样有效，这表明葡糖苷酸代谢物的活性与专利药物的活性相似。
狗服用依泽替米贝(0.03 ~ 300mg/kg/天)65438±0个月后，胆汁中胆固醇浓度可升高2 ~ 4倍。给狗服用依泽替米贝(300mg/kg/天)一年，未发现胆结石，也未发现对肝胆系统有不良影响。小鼠服用依泽替米贝(0.3 ~ 5mg/kg/天)并饲喂正常或高胆固醇饲料65438±04天后，胆汁中胆固醇浓度不受影响或降至正常水平。
一系列临床前研究表明，依泽替米贝可以选择性抑制胆固醇的吸收。依泽替米贝抑制[C]？胆固醇的吸收不影响小肠对甘油三酯、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、炔雌醇或脂溶性维生素A和D的吸收。
在从4周到12周的小鼠毒性研究中，依泽替米贝没有诱导细胞色素P450药物代谢酶。在大鼠、狗和兔中观察了依泽替米贝和HMG-CoA还原酶抑制剂(母体药物或其活性羟基代谢物)之间的药代动力学相互作用。
动物毒理学
中枢神经系统毒性
正常犬服用辛伐他汀180mg/kg/天(该剂量产生的平均血药浓度是人服用80mg/天产生的平均血药浓度的12倍或更高)。
正常犬每日服用60mg/kg化学性质与本品相似的药物(该剂量产生的平均血浆药物浓度是服用最高剂量的人产生的平均血浆药物浓度的30倍或更高(以总酶抑制活性衡量)，导致视神经变性(视网膜-膝状体(神经)纤维沃勒变性)。在以180 mg/kg/天(该剂量产生的平均血浆药物浓度类似于60 mg/kg/天)治疗狗14周后，还产生了前庭(耳)耳蜗的沃勒氏样变性和视网膜神经节细胞的色细胞溶解:该剂量引起的平均血浆药物浓度类似于60mg/kg/天。
以360 mg/kg/天的剂量服用辛伐他汀(该剂量产生的平均血浆药物浓度是人每天服用80mg产生的平均血浆药物浓度的65438±04倍或更高)时，出现中枢神经系统的血管损伤(特征为血管周围出血和水肿、血管周围单核细胞浸润、血管周围纤维蛋白沉积和小血管坏死)。该药物分类中的其他药物也观察到类似的中枢神经系统血管病变。
雌性大鼠在50和100毫克/千克/天(AUC分别为80毫克/天的22和25倍)后出现白内障症状，狗在90毫克/千克/天(19倍)后出现白内障症状，持续三个月，在50毫克/千克/天(5次)后出现白内障症状，持续两年。
致癌、诱变和生殖毒性
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尚未对依泽替米贝和辛伐他汀的组合进行动物致癌性或生育力研究。鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌(有或没有代谢活化)的体外微生物致突变性(Ames ),依泽替米贝与辛伐他汀联用未显示致突变性的证据。
体外人外周血淋巴细胞染色体畸变分析表明，依泽替米贝和辛伐他汀(有或无代谢激活)均无诱发作用。在小鼠微核试验中，依泽替米贝和辛伐他汀(1:1)的剂量达到600 mg/kg，无遗传毒性。
Ezetimibe
大鼠采用混合喂养法给予依泽替米贝，雄性大鼠给予1500 mg/kg/天，雌性大鼠给予500 mg/kg/天(以依泽替米贝总AUC为0-24小时，约为10mg日暴露量的20倍)，进行致癌试验104周。同时还对小鼠的膳食致癌作用进行了104周的研究，剂量达到500 mg/kg/天(以依泽替米贝0-24小时总AUC计算，约为人类日暴露量的150倍)。对于用药物治疗的大鼠和小鼠，肿瘤的发病率没有统计学上的显著增加。
在体外用沙门氏菌和大肠杆菌进行的细菌致突变试验(Ames)中(有或没有代谢活化)，没有观察到突变。在人外周血淋巴细胞试验(有或没有代谢活化)中，染色体畸变结果为阴性。此外，小鼠体外微核试验结果为阴性。
在大鼠口服依泽替米贝的生殖能力研究中，当雄性或雌性大鼠的依泽替米贝剂量达到1000 mg/kg/天时，未观察到生殖毒性(基于依泽替米贝0-24小时的总AUC，约为每日暴露量10mg的7倍)。
辛伐他汀
辛伐他汀25，100和400 mg/kg/天对小鼠72周的致癌性试验表明，其平均血药浓度比人口服80 mg(总抑制活性AUC)高约1，4和8倍。在高剂量雌性组和中高剂量雄性组中，肝癌发病率明显增加，雄性组最高发病率为90%。低剂量和高剂量女性组的肝腺瘤发病率显著增加。雌、雄中、高剂量组的肺腺瘤发生率也明显增加。与对照组相比，高剂量雄性组副泪腺(啮齿动物眼睛的腺体)的腺瘤显著增加。25毫克/千克/天组对致癌性没有影响。在为期92周的研究中，小鼠给药剂量为25 mg/kg/天，无致癌作用(以AUC计算，平均血药浓度是人口服辛伐他汀80 mg的2倍)。
在连续两年辛伐他汀25 mg/kg/天的研究中，雌性大鼠甲状腺滤泡腺瘤的发病率显著增加。根据AUC计算，暴露水平比服用辛伐他汀80 mg的人高11倍。
在为期两年的50和65，438+000毫克/千克/天剂量的大鼠致癌性研究中发现了肝细胞腺瘤和癌症(在两个雌性剂量组和雄性65，438+000毫克/千克/天剂量组中)。在男性和女性剂量组中，女性100 mg/kg/天组的甲状腺滤泡细胞腺瘤增加，甲状腺滤泡细胞癌增加。其他HMG-CoA还原酶抑制剂增加了甲状腺肿瘤的发病率。其血药浓度(AUC)相当于每日80 mg平均血浆药物暴露水平的7和15倍(男性)和22和25倍(女性)。
在有或没有肝脏代谢激活的大鼠或小鼠中，没有观察到致突变性的证据。此外，在大鼠肝细胞的体外碱洗脱分析、哺乳动物V-79细胞的正向诱变研究、CHO细胞的体外染色体突变研究或小鼠骨髓细胞的体内染色体突变分析中未发现致突变性。
辛伐他汀25 mg/kg(按患者剂量的AUC计算，为80mg/天最大暴露水平的4倍)***34周后，雄性大鼠的生育能力下降。然而，在随后的雄性大鼠的生育力实验中，服用相同剂量的辛伐他汀***11周(精子发育的完整周期，包括附睾发育和成熟)，没有观察到对生育力的影响。在这两种实验显微镜下均未观察到大鼠睾丸的变化。180毫克/千克/天(该剂量比人类食用的80毫克/千克/天的最大接触水平高22倍)，并观察到输精管退化(生精上皮坏死和损伤)。当狗服用10 mg/kg/天时，观察到与药物相关的睾丸萎缩、精子生成减少、精母细胞变性和巨细胞形成(按AUC计算，约为人类暴露剂量80 mg/天的两倍)。上述发现的临床意义尚不清楚。
临床药理学
作用机理
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血浆胆固醇来源于小肠吸收和内源性胆固醇合成。本品为降脂药物，含有依泽替米贝和辛伐他汀，两种机制互补。本品可通过抑制胆固醇的吸收和合成，降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、甘油三酯和非高密度脂蛋白胆固醇水平，并可提高高密度脂蛋白胆固醇水平。
尚未证明本品在心血管发病率和死亡率方面比辛伐他汀更有益。
Ezetimibe
依泽替米贝通过抑制小肠对胆固醇的吸收来降低血液中的胆固醇水平。目前研究表明，依泽替米贝的分子靶点是甾醇载体尼曼-匹克c 1-Like 1(NPC 1l 1)，与胆固醇和植物甾醇的肠道吸收有关。在对18名高胆固醇血症患者为期两周的临床研究中，与安慰剂相比，本品抑制小肠对胆固醇的吸收达54%。本品对脂溶性维生素A、D和E的血浆浓度没有临床影响，也不会减少肾上腺皮质类固醇的生成。
依泽替米贝粘附于小肠绒毛上皮的刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而减少胆固醇从小肠向肝脏的转运。这减少了肝脏中胆固醇的储存，增加了血液中胆固醇的清除；这种独特的作用机制正好与HMG-CoA还原酶抑制剂的作用机制互补。(参见临床研究)
辛伐他汀
辛伐他汀抑制HMG？辅酶a转化为甲羟戊酸(胆固醇生物合成途径的早期步骤)以降低胆固醇含量。此外，辛伐他汀可降低VLDL和TG水平，升高HDL-C。