氟伐他汀钠缓释片的药理毒理研究

药物分类:HMG-CoA还原酶抑制剂。氟伐他汀是一种全合成的降胆固醇药物，是HMG-CoA还原酶的抑制剂，可与HMG-CoA还原酶竞争，抑制HMG-CoA转化为3-甲基-3，5-二羟基戊酸，3-甲基-3，5-二羟基戊酸是包括胆固醇在内的甾醇的前体。本品主要作用于肝脏，具有抑制内源性胆固醇合成、降低肝细胞胆固醇含量、刺激低密度脂蛋白(LDL)受体合成、增加LDL颗粒摄入、降低血浆总胆固醇浓度的作用。在高胆固醇血症和混合型血脂异常患者中，本品可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(apo-B)和甘油三酯(TG)水平，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。良好的治疗效果在用药后2周内出现，最大效果在开始治疗后4周内出现，并且这种效果在整个治疗过程中持续存在。临床前安全性数据:氟伐他汀对小鼠的急性毒性LD50大于2 g/kg，对大鼠的急性毒性大于0.7 g/kg。在大鼠、兔子、狗、猴子、小鼠和仓鼠中研究了重复剂量毒性，以评估氟伐他汀的安全性。结果与HMG-CoA还原酶抑制剂相同，如啮齿类动物非腺胃细胞增殖和角化过度，犬白内障，啮齿类动物肌病，大部分实验动物肝脏轻度改变，犬、仓鼠、猴胆囊改变，大鼠甲状腺重量增加，仓鼠睾丸病理改变。没有实验数据表明氟伐他汀和其他此类药物对犬的CNS血管和变性有影响。致癌性以6，9，18mg/kg/天的剂量(一年后剂量增至24mg/kg/天)对大鼠进行致癌性研究，以获得最大耐受剂量。在该剂量下，它相当于人类治疗剂量(口服40毫克)的9，13和26-35倍。在每天24毫克/千克的剂量水平下，早产鳞状细胞乳头状瘤和早产癌的概率非常低。此外，在每日给予18-24 mg/kg的雄性大鼠中，甲状腺滤泡细胞肿瘤和甲状腺滤泡细胞癌的发病率增加。在每天0.3毫克/公斤、65，438+0.5毫克/公斤和30毫克/公斤的剂量下研究了小鼠的致癌性。与大鼠的致癌性一样，在30mg/kg/天的剂量下，雄性和雌性小鼠发生胃癌前乳头状瘤的概率显著增加，在1.5mg/kg/天的剂量下，雌性小鼠发生胃癌前乳头状瘤的概率显著增加。在此剂量下，相当于人治疗剂量(口服40 mg)的0.2、10和21倍。大鼠和小鼠的胃前肿瘤是由于动物的胃长期直接接触氟伐他汀导致细胞增殖，而不是药物的致癌作用。给予氟伐他汀后，大鼠甲状腺滤泡肿瘤的发生率增加，与其他HMG-CoA还原酶抑制剂相同。与其他HMG-CoA还原酶抑制剂不同，氟伐他汀钠不会导致肝脏肿瘤发病率的增加。致突变性体外实验发现，无论大鼠肝脏有无代谢活性，氟伐他汀均无致突变性。主要试验包括:利用鼠伤寒沙门氏菌或大肠杆菌突变株进行的微生物突变试验；BALB/3T3的恶性变异分析:大鼠肝细胞DNA合成异常；V79中国仓鼠细胞染色体异常；HGPRT V79中国仓鼠细胞等。此外，氟伐他汀在大鼠或小鼠的体外实验中没有致突变性。生殖毒性在一项生殖毒性的动物实验中，雌性大鼠的剂量为每天0.6 mg/kg、2 mg/kg和6 mg/kg，而雄性大鼠的剂量分别为2 mg/kg、10 mg/kg和20 mg/kg。氟伐他汀没有表现出任何生殖毒性。在对大鼠(1、12和36 mg/kg)和家兔(0.05、1和10 mg/kg)的致畸实验中，结果显示氟伐他汀在高剂量下具有母体毒性，但不具有胚胎毒性和致畸作用。在对雌性大鼠进行的一项实验中，从妊娠晚期到断奶期间，分别以12和24 mg/kg的日剂量给予氟伐他汀，导致孕产妇在分娩前后死亡，并伴有后代死亡。在每天2毫克/公斤的低剂量下，对母亲和后代没有影响。在另一个实验中，妊娠晚期和泌乳早期的剂量分别为每天2，6，12和24 mg/kg，结果与前面的实验相似。在第三个实验中，在妊娠晚期至断奶期间，给予氟伐他汀每日剂量为12和24 mg/kg，并加入或不加入3-甲基-3，5-二羟基戊酸，其为HMG-CoA的衍生物。同时给予3-甲基-3，5-二羟基戊酸可以完全预防子代和母体的心脏毒性和死亡率。因此，母亲和后代的死亡是妊娠期氟伐他汀药理作用增强的结果。