阿瓦斯丁

(贝伐单抗)

仅静脉注射使用

警告

胃肠穿孔/伤口愈合并发症

阿瓦斯丁可导致胃肠穿孔和伤口裂开，有时甚至致命。胃肠穿孔，有时伴有腹腔脓肿，可在使用阿瓦斯丁的全过程中发生(但与使用时间长短无关)。当阿瓦斯丁联合IFL静脉化疗时，胃肠道穿孔的发生率为2%。

据介绍，典型表现为腹痛，并伴有便秘或呕吐。在应用阿瓦斯丁期间，如果患者出现腹痛，应考虑胃肠穿孔的诊断。

如果患者在应用阿瓦斯丁期间出现胃肠道穿孔或伤口裂开，需要医疗干预，则应永久停用阿瓦斯丁。为了避免阿瓦斯丁治疗对伤口愈合/伤口开裂的影响，阿瓦斯丁治疗后需要多长时间进行选择性手术尚无定论。(参见警告:“胃肠穿孔/伤口裂开综合征”和“剂量和用法:剂量调整”)

出血问题

严重出血，有时是致命的。阿瓦斯丁联合化疗治疗非小细胞肺癌患者出现出血。在一项阿瓦斯丁联合化疗治疗非小细胞肺癌的小型研究中发现，鳞状细胞癌的严重或致命性出血的发生率为365，438±0%，腺癌仅为4%，但单用化疗均未发生。最近出血的患者不应接受阿瓦斯丁治疗。(参见警告:“出血”和“剂量和用法:剂量调整”)。

摘要

贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体。体内外检测系统证明IgG1抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。阿瓦斯丁含有人抗体的结构区和能结合VEGF的鼠单克隆抗体的互补决定区。

阿瓦斯丁由中国仓鼠卵巢表达系统生产，其循环培养基中含有庆大霉素。分子量约为149000道尔顿。阿瓦斯丁为无色透明、淡乳白色或灰褐色无菌液体，PH值为6.2，用于静脉输液。阿瓦斯丁有100mg和400mg两种，对应体积为4ml 16ml(25mg/ml)，包装在一次性小瓶中，不含防腐剂。100mg的产品组成为:240mga-的ga-海藻糖二水合物、23.2 mg的磷酸钠(一碱，一水合物)、4.8 mg的磷酸钠(二碱，无水)、1.6 mg的吐温20和注射用水(美国专利)。400mg的产品组成为:α-海藻糖二水合物960 mg，磷酸钠(一碱一水化合物)92.8 mg，磷酸钠(二碱无水)19.2 mg，吐温20 6.4mg，注射用水(美国专利)。

临床药理学

作用机理

阿瓦斯丁可以结合VEGF，阻止其与内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合。在体外血管生成模型中，VEGF与其相应受体的结合可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。阿瓦斯丁可以减少血管生成，抑制接种结肠癌裸鼠转移病灶的进展。

药物动力学

阿瓦斯丁的药动学曲线，只检测了血清总浓度(即未区分游离阿瓦斯丁和结合VEGF配体的阿瓦斯丁)。基于某人群的药代动力学分析:491患者接受1~20mg/Kg阿瓦斯丁，每周1次，每两周1次，或每三周1次。估计阿瓦斯丁的半衰期约为20天(范围为165438)达到稳态的时间估计为100天。当阿瓦斯丁以10 mg/kg的剂量和每2周1次治疗时，血清蓄积率为2.8。阿瓦斯丁的血清清除率因患者的体重、性别和肿瘤负荷而异。

通过体重校正后，男性的清除率(0.262 L/天对0.207 L/天)比女性高，清除量(3.25 L对2.66 L)比女性大。肿瘤负荷大(大于或等于肿瘤体表面积中值)的患者比肿瘤负荷小(小于肿瘤体表面积中值)的患者具有更高的清除率(0.249升/天对0.199升/天)。在一项涉及813名患者的临床随机实验研究中，没有证据表明当使用阿瓦斯丁时，与女性和低肿瘤负荷患者相比，男性或高肿瘤负荷患者的疗效较差。阿瓦斯丁的临床疗效和暴露量之间的关系仍无定论。

特殊人群

人口统计学分析数据提示，不需要因为患者的年龄或性别而进行剂量调整。

肾功能受损患者:目前，尚无阿瓦斯丁在肾功能受损患者中的药代动力学研究。

肝功能不全患者:目前尚无肝功能不全患者阿瓦斯丁的药代动力学研究。

临床研究

有两项随机临床研究评估阿瓦斯丁联合以5-Fu为基础的化疗方案治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。阿瓦斯丁联合IFL方案静脉注射。研究1是一项双盲、随机临床研究，旨在评估阿瓦斯丁作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。将患者随机分为三组:1组给予IFL+安慰剂(伊立替康125 mg/m2，5-氟尿嘧啶500 mg/m2，四氢叶酸钙20 mg/m2，1每周1次，共4周，以6周为1周期。第二组为IFL静推加阿瓦斯丁(5 mg/kg 1次/2周)；第三组为5-FU/LV+阿瓦斯丁(5 mg/kg 1次/2周)。

提前决定，当IFL静推+阿瓦斯丁方案的毒性被评估为可接受时，暂停第三组的进入。813名患者被随机分配到1组和第二组。年龄中位数为60岁，40%为女性，79%为白种人。57%患者ECOG评分为0，21%患者为原发性直肠癌，28%患者接受辅助化疗，56%患者主要病变部位位于腹部。研究组中患者的特征基本相似。

图1:研究1的生存曲线。

两个主要实验组还根据年龄、性别、种族、ECOG评分、原发肿瘤部位、是否接受过辅助治疗、转移部位和肿瘤负荷大小分为不同的亚组，评价阿瓦斯丁治疗的临床受益率。

第三组110患者，中位生存期18.3个月，中位无进展生存期8.8个月，总有效率39%，中位缓解时间8.5个月。

阿瓦斯丁联合5-FU/LV研究2研究1是一项随机临床研究，旨在评估阿瓦斯丁联合5-FU/LV作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。病人被随机分为三组。1组接受单纯5-FU/LV方案(500 mg/m2的5-氟尿嘧啶和500 mg/m2的四氢叶酸钙1，每周1次，共6周，8周为一个1周期)。第二组，5-FU/LV化疗+阿瓦斯丁5 mg/kg 1次/2周；)第三组为5-FU/LV化疗+阿瓦斯丁10mg/kg 1次/2周；病人一直接受治疗，直到病情恶化。主要终点是有效率和无进展生存率。

接受5-Fu/LV+阿瓦斯丁5 mg/kg的组的无进展生存期显著优于未接受阿瓦斯丁的组。然而，在总生存期和总有效率方面，两组之间没有显著差异。但接受5-Fu/LV+阿瓦斯丁10 mg/kg的组与未接受阿瓦斯丁的组疗效无显著差异。

阿瓦斯丁单一疗法

目前还没有阿瓦斯丁治疗大肠癌的疗效。然而，有一项正在进行的随机研究，其中仍在接受基于5-氟尿嘧啶+伊立替康化疗的转移性结直肠癌患者仅给予阿瓦斯丁，但这项研究被暂停，因为单用阿瓦斯丁的疗效和存活时间比基于5-氟尿嘧啶+四氢叶酸钙+奥沙利铂的FOLFOX方案更差。

提示和用途

提示阿瓦斯丁联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗可作为转移性结直肠癌的一线治疗。

禁忌

目前阿瓦斯丁没有禁忌症。

药物相互作用

目前还没有关于阿瓦斯丁与抗肿瘤药物相互作用的正式研究。在研究1中，患者接受伊立替康/5-FU/CF (IFL)联合或不联合阿瓦斯丁治疗。

当简单地通过静压推动IFL和联合使用阿瓦斯丁时，伊立替康的浓度是相同的。然而，在IFL联合阿瓦斯丁的患者中，伊立替康的活性代谢物SN38的浓度比单独使用IFL的患者高33%。在1的研究中，给予IFL联合阿瓦斯丁的患者3~4级腹泻和中性粒细胞减少的发生率较高，但由于患者的多样性和样本的有限性，阿瓦斯丁联合伊立替康对SN38水平升高的影响尚不明确。

致癌性、致突变性和对生育能力的损害目前没有关于阿瓦斯丁对人和动物致癌性的数据。阿瓦斯丁可能损害生育能力。母猴连续服用10或50mg/kg阿瓦斯丁13或26周后，发现卵巢和子宫重量、子宫内膜增生、月经周期减少、卵泡发育迟缓、黄体丢失之间存在剂量相关性。

停药，给予恢复时间4~12周。对高剂量组进行检查。对计划恢复组中两只母猴的检查结果表明，损伤是可逆的。恢复期12周后，卵泡发育阻滞消失，但卵巢重量仍中度减轻，子宫内膜增生消失，但子宫重量减轻仍显著。两只猴子中，1仍有黄体丢失，月经周期数减少(67%)。

怀孕的影响

以mg/kg为单位，当阿瓦斯丁按推荐剂量的2倍给家兔服用时，会引起畸形。观察到的影响包括母体和胎儿体重减轻，胎儿流产增加，胎儿身体和骨骼变化发生率增加。观察各剂量组对胎儿的影响。

血管的形成对胎儿的发育非常重要。阿瓦斯丁治疗引起的血管生成抑制可能是妊娠副作用的原因。然而，关于阿瓦斯丁对孕妇的影响，目前还没有充分且对照良好的临床研究。只有在充分权衡了阿瓦斯丁对胎儿的潜在危险后，才能对孕妇和未采取适当避孕措施的妇女进行阿瓦斯丁治疗。在开始治疗前，应告知所有患者阿瓦斯丁对胎儿发育的潜在危险。

如果患者在阿瓦斯丁治疗期间怀孕，应告知她阿瓦斯丁对胎儿的危害以及流产的潜在风险。即使患者停药，也应告知停药后的残留(阿瓦斯丁半衰期约为20天)及其对胎儿发育可能产生的影响。

哺乳母亲

尚不清楚阿瓦斯丁是否能分泌到人乳中。由于人IgG1可以分泌到人乳中，其可能被胎儿摄入和吸收所造成的危害尚不可知。因此，阿瓦斯丁治疗后的剩余时间约为20天(11~50天不等)，在此期间应停止母乳喂养。

(参见临床药理学:药代动力学)

儿童使用

目前还没有关于儿童使用阿瓦斯丁的安全性和有效性的研究。然而，在年轻的猴子中，以低于推荐剂量(mg/kg)的剂量使用阿瓦斯丁4周后，观察到发育异常。发育不良的发生率和严重程度与剂量有关，但停止治疗后至少有一部分可以恢复。

老年人使用

在1的研究中，出现3~4级副作用的人数(根据美国国家癌症研究所的毒性标准)包括所有受试者(396 IFL+安慰剂，392 IFL+阿瓦斯丁，109 5-Fu/LV+阿瓦斯丁)。然而，出现1~2级副作用的人数仅包括亚组中的309名受试者。

所以我们还没有收集到足够多的65岁以上副作用等级为1~4的患者样本来证明老年患者的总体副作用与年轻患者不同。在接受IFL ++阿瓦斯丁治疗的392名患者中，126名年龄在65岁以上。这些患者的副作用发生率低于< 65岁的高个子患者。就总生存期而言，老年组和年轻组的阿瓦斯丁疗效相同。

基因泰克赞助的临床研究记录了742名患者的所有副作用。其中65岁以上212人(29%)，75岁以上43人(6%)。老年组任何程度的副作用发生率都高于年轻组。如上所述，有消化不良、消化道出血、水肿、鼻出血、咳嗽加重、变声。

副作用

与阿瓦斯丁相关的最严重的副作用是:

胃肠穿孔/伤口裂开综合征(见警告)

出血(参见警告)

高血压危象(见警告)

肾病综合征(见警告)

充血性心力衰竭(见警告)

在1032名参加基因泰克资助的临床研究并接受阿瓦斯丁治疗的患者中，最常见的严重副作用是贫血、疼痛、高血压、腹泻和白细胞减少。

在742名参加基因泰克资助的临床研究并接受阿瓦斯丁治疗的患者中，所有水平最常见的副作用是贫血、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、厌食、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻出血、呼吸困难、剥脱性皮炎和蛋白尿。

因为在临床试验中有很多不同的情况，所以在实验中观察到的一种药物的副作用的发生率不能与另一种药物的发生率直接比较。从临床试验中获得的副作用信息也是如此。但是，它可以作为确定药物相关副作用及其发生率的基础。

共有1032名患者(568名转移性结直肠癌患者和473名其他肿瘤患者)参加了基因泰克资助的临床研究并接受了阿瓦斯丁治疗，157名患者接受了单一药物治疗，875名患者接受了化疗。收集除290例患者外的742例患者的所有副作用，收集所有(NCI-CTC)3级和4级副作用，而选择性收集1和2级副作用(如高血压、蛋白尿和血栓事件)。

基因泰克资助的临床实验研究中收集的副作用将用于未来进一步鉴定具体的副作用。(参见警告:出血、高血压、蛋白尿、充血性心力衰竭和注意事项:老年人应用。副作用的比较数据目前仅限于研究1，这是一项涉及897名转移性结直肠癌治疗患者的随机研究。

报告了所有3级和4级副作用以及一些选定的1级和2级副作用(高血压、蛋白尿、血栓事件)。在1的研究中，中位年龄为60岁，60%的男性，78%原发于结肠，29%接受过辅助或新辅助化疗。研究1，第二组阿瓦斯丁的中位暴露时间为8个月，第三组为7个月。在一个309人的亚组中，报告了所有副作用，包括1和2级副作用(NCI-CTC)。这个309人的安全性亚组的入组标准与整个研究的入组标准相同，三个研究组有很好的平衡。IFL组+阿瓦斯丁组的严重或危及生命(NCI-CTC 3级和4级)副作用的发生率(2%)高于IFL组+安慰剂组。参见表4:

皮肤粘膜出血

在研究1中，接受阿瓦斯丁治疗的患者中，严重或非严重出血的发生率较高(参见警告:出血)。1~4出血的309例患者中，鼻出血较为常见，IFL+阿瓦斯丁组的发生率为35%，而IFL+安慰剂组的发生率仅为10%。这种副作用通常是轻微的(NCI-CTC1级),无需治疗即可恢复。IFL+阿瓦斯丁组的一些轻至中度副作用的发生率高于IFL+安慰剂组，包括消化道出血(24%比518.6%)、轻微牙龈出血(2%比0)和阴道出血(4%比2%)。

血栓栓塞

在该研究中，IFL+阿瓦斯丁组的1，18%的患者和IFL+安慰剂组的15%的患者出现3-4级血栓栓塞事件。在以下3-4级中，IFL+阿瓦斯丁组的血栓栓塞发生率高于IFL+安慰剂组，脑血管事件(4对0名患者)、心肌梗死(6对3)、深静脉血栓形成(34对19)和腹内血栓形成(13对5)。相反，IFL+安慰剂组的肺栓塞发生率高于IFL+阿瓦斯丁组(16比20)。

在接受IFL+阿瓦斯丁治疗的1，392名患者、接受IFL+安慰剂治疗的53名患者(14%)和396名患者的研究中，30名患者(8%)发生血栓事件并接受全剂量华法林治疗。每组中有两名患者(***4名患者)出现出血并得到证实。在两名接受阿瓦斯丁和全剂量华法林治疗的患者中，这些事件与他们凝血功能的国际标准化比率相关。在接受IFL+阿瓦斯丁治疗的53名患者中，接受IFL+安慰剂治疗的30名患者中，11 (21%)和1 (3%)发生了另一次血栓事件。

其他严重的副作用

以下严重副作用被认为在接受细胞毒药物化疗的肿瘤患者中并不常见，但在阿瓦斯丁的临床研究中至少有1人发生。

身体:浆膜炎

消化系统:肠梗阻、肠坏死、肠系膜静脉阻塞、吻合口溃疡形成。

血液和淋巴系统:全血细胞减少症

代谢/营养障碍:低钠血症

泌尿生殖系统:输尿管狭窄。

过多的

阿瓦斯丁的最大耐受剂量尚不清楚。人体最大试验剂量为(20 mg/kg IV)，16名患者中有9名出现头痛，其中3名为严重头痛。

剂量及用法:推荐剂量为5 mg/kg，于14日给药1次，静脉滴注至病情进展。大手术后28天内不应开始阿瓦斯丁治疗。在开始阿瓦斯丁治疗前，手术切口应完全愈合。

剂量调整

不建议在阿瓦斯丁治疗期间减少剂量。如有必要，阿瓦斯丁应停止或暂时推迟如下。

如果病人有消化道穿孔；需要医疗的伤口裂开了；严重出血；肾病综合征或高血压危象应永久停药。如果患者有需要进一步检测的中重度蛋白尿，以及药物治疗尚未控制的重度高血压，建议暂时延期使用。中度至重度蛋白尿患者继续或暂时推迟使用阿瓦斯丁的风险尚不明确。择期手术前应暂时停用阿瓦斯丁数周。(参见警告:胃肠穿孔/伤口愈合和认证及预防:手术)。在手术切口完全愈合之前，不应再次使用阿瓦斯丁。

使用前的准备

阿瓦斯丁应由专业卫生人员用无菌技术稀释后再输注。以5 mg/kg的剂量提取所需的阿瓦斯丁，并稀释至总体积为100 mL的0.9%氯化钠注射液。

(美国专利)。由于产品不含防腐剂，药瓶的剩余部分应丢弃。作为注射用药物，使用前要用肉眼观察是否有颗粒物和变色。

稀释后的阿瓦斯丁溶液应在2-8℃下储存8小时。Avastin与PVC和聚烯烃袋不相容。

阿瓦斯丁不应制备或与糖溶液混合。

使用

首次化疗后应静脉输注阿瓦斯丁90分钟以上。如果第一次输注耐受性良好，第二次输注可超过60分钟。如果60分钟耐受良好，后续输液可控制在30分钟以上。

稳定性和保存

阿瓦斯丁应保存在2-8度的冰箱中，在暗处保存在原纸箱中，直到使用。

包装:有4ml和16ml规格，为一次性玻璃瓶无菌溶液，每瓶分别含100和400 mg贝伐单抗。单个100 mg包装:包含一瓶4ml的阿瓦斯丁。(25毫克/毫升)。NDC 50242-060-01 606单支400 mg包装:含一瓶16ml的阿瓦斯丁。(25毫克/毫升)。NDC 50242-060-02 608 .

参考文献:1。普瑞斯塔格，陈H，奥康纳SJ，齐索姆V，孟，克鲁门L，等。抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体用于治疗实体瘤和其他疾病。癌症研究1997；57:4593-9.

阿瓦斯丁被批准作为晚期结肠癌的二线治疗药物(2006年6月22日)。

生物制药公司基因泰克在6月20日表示，FDA已经批准阿瓦斯丁作为晚期结肠癌的二线治疗药物。

此前，阿瓦斯丁+化疗已被批准作为晚期结肠癌的一线治疗方案。