计算机辅助药物设计的基本原理是什么？

分析:

计算机辅助药物设计的基本方法

21世纪新药研究的重点将集中在先导化合物的发现和设计上，其中计算机辅助设计是先导化合物设计的重要方法之一。计算机辅助药物设计是利用量子力学、分子动力学、构效关系等基础理论数据，研究药物对酶和受体作用的药效学模型，以达到药物设计的目的。

计算机辅助药物设计的方法始于1980年代初期，如今随着人类基因组计划的完成、蛋白质组学的快速发展和大量人类疾病相关基因的发现，药物作用的靶分子急剧增加；同时，在计算机技术的推动下，近年来计算机辅助药物设计取得了很大的进展。在国内，中科院上海药物所承担的国家863项目“基于蛋白质和核酸三维结构的药物设计”也致力于药物分子设计理论计算方法的研究、开发和完善，编制了相应的软件，对一系列具有重要药理作用的药物进行了三维定量构效关系理论研究和计算辅助药物设计，发现了一些活性超过左氧氟沙星和银杏内酯的化合物。

为了便于公众了解计算机辅助药物设计的基本原理和方法，以及该领域的最新进展，本文根据现有的相关文献对此进行了综述。

计算机辅助药物设计的一般原理是，首先通过X射线单晶衍射技术获得受体大分子结合位点的结构，通过分子模拟软件分析结合位点的结构性质，如静电场、疏水场、氢键位点分布等信息。然后利用数据库搜索或全新的药物分子设计技术，识别分子形状和理化性质与受体位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，就可以找到新的先导化合物。因此，计算机辅助药物设计一般包括活性位点分析、数据库搜索和全新药物设计。

1.活动站点分析

这种方法可用于检测与生物大分子的活性位点相互作用良好的原子或基团。用于分析的探针可以是一些简单的分子或片段，如水或苯环。通过分析探针与活性位点之间的相互作用，最终可以找到这些分子或片段在活性位点的可能结合位置。通过活性位点分析获得的受体结合信息对新药设计具有指导意义。目前，活跃的网站分析软件有DRID、格林、恒信等。还有一些基于蒙特卡罗和模拟退火技术的软件，如MCSS、HINT、BUCKETS等。

其中，网格是由Goodford研究小组开发的。其基本原理是将受体蛋白的活性位点划分成规则的网格点，在这些网格点上放置探针分子(如水分子或甲基)，用分子力场方法计算探针分子与受体活性位点原子的相互作用能，从而得到探针分子与受体活性位点相互作用的分布，从中可以找到最佳作用位点。GRID最初的计算实例是以水分子为探针分子，寻找二氢叶酸还原酶(DHFR)活性位点中水的结合位点和抑制剂的氢键位点。这个软件成功设计的药物是4-胍Neu5Ac2en(GG167，RelenzaTM)，一种抗流感病毒。该化合物具有较强的抗感冒病毒能力，克服了以往抗感冒病毒药物的耐药性缺陷，具有良好的市场前景。

MCSS是Miranker和Karplus在CHARMM力场的基础上发展起来的，其基本点是在用CHARMM力场进行分子动力学模拟时，取消溶剂分子之间的非键相互作用。这样，在分子动力学模拟中，溶剂在能量合适的区域叠加在一起，从而提高了搜索溶剂分子与受体分子结合区域的效率。小分子碎片(如水和苯分子)可用作溶剂分子。利用上述动力学方法搜索分子片段与受体的结合区域，然后选择每个片段的100-1000个拷贝，优化低能片段结合区域的能量。在最终的能量搜索过程中，可以采用随机抽样或网格点方法来实现。搜索时，每个片段的每个拷贝都可以刚性旋转，最后直接比较每个片段的每个拷贝与受体的结合能，从而选出该片段的最佳作用位点。在2001中，Adlington等人利用MCSS详细分析了前列腺特异性免疫抗原(PSA)的活性位点，从而优化了现有PSA抑制剂的结构，并由此获得了迄今为止活性最高的PSA抑制剂。

2.数据库搜索

目前，数据库搜索方法分为两类。一种是基于配体的，即根据药效团模型搜索三维结构数据库。一般来说，这种方法需要建立一系列活性分子的药效构象，提取一些药效基团，然后在现有数据库中寻找符合药效基团模型的化合物。这种方法中比较著名的软件有Catalyst和Unity，而前者的应用更为广泛。另一种方法是基于受体的，也称为分子对接法，即将小分子配体对接于受体的活性位点，寻找其合理的取向和构象，使配体与受体的形状和相互作用达到最佳匹配。在药物设计中，分子对接方法主要用于从化合物数据库中寻找对受体生物大分子具有良好亲和力的小分子，从而找到全新的先导化合物。由于将配体和受体的结合作用作为一个整体来考虑，分子对接可以避免其他方法中容易出现的局部作用好而整体结合差的情况。目前比较有代表性的分子对接软件主要有DOCK、F1exX和GOLD。

DOCK是昆茨团队在1982开发的，最新版本是DOCK 5.0。DOCK的发展经历了一个从简单到复杂的过程:DOCK1.0考虑了配体与受体之间的刚性形状对接；DOCK2.0引入了“分治”算法，提高了计算速度；DOCK 3.0采用分子力场势能函数作为评价函数；DOCK 3.5引入评分函数优化和化学性质匹配。DOCK4.0开始考虑配体的灵活性；DOCK 5.0在之前版本的基础上用C++语言重新编程，进一步引入了GB/SA评分。DOCK程序已成功应用于药物分子设计领域。昆茨等人用DOCK程序研究HIV-1蛋白酶，根据分子相似性检索剑桥晶体数据库，得到化合物氟哌啶醇。经测试，其对HIV-1蛋白酶的Ki值为100 μm ol/L；通过进一步的结构修饰得到了化合物硫醇，其IC50高达1.5 μ mol/L，DesJarlais通过DOCK程序的改进版本Target-DOCK寻找HIV-1蛋白酶抑制剂，得到了一系列HIV-1蛋白酶抑制剂，其中活性最高的化合物Ki值为7 μ mol/L。

F1exX是一种快速准确的灵活对接算法，考虑了配体分子的多种构象。F1exX首先选择配体分子中的一个核心部分并将其连接到受体的活性位点，然后通过树搜索连接其余片段。F1exX的评价函数采用改进的Bh？结合自由能函数。F1exX的对接算法基于分步构建策略，分为以下三步:第一步选择配体的一个连接基团，称为核心基团；第二步是将核心基团放在活性位点上，不考虑配体的其他部分；最后一步称为构建，通过在放置的核心基团上逐渐添加其他基团来构建一个完整的配体分子。F1exX对接一个典型的药物分子大约需要3分钟，这表明它可以用于搜索一个中等大小的三维数据库。此外，由于它采用经验结合自由能函数进行评价，结果可能优于以相互作用能为评价函数的分子对接方法。因此，F1exX是一种非常有前途的药物设计方法，近年来发展迅速。

3.新药设计

数据库搜索技术广泛应用于药物设计。通过这种方法发现的大多数化合物可以直接购买。即使有些化合物不能直接购买，但它们的合成路线已经成熟，可以从专利或文献中找到，这大大加快了先导化合物的发现。然而，通过数据库搜索获得的化合物通常是已知的化合物，而不是新的结构。近年来，人们越来越重视全新药物的设计。根据受体活性位点的形状和性质，计算机可以自动构建一种形状和性质互补的新分子，能够很好地拟合受体的活性位点，有望成为新的先导化合物。它通常可以提出一些新的想法和结构类型，但设计的化合物需要合成，有时甚至是全合成。全新的药物设计方法虽然出现时间不长，但发展很快。目前已经开发了一批实用软件，包括北大开发的LUDI、Leapfrog、GROW、SPROU、LigBuilder等，其中以LUDI最为常用。

LUDI是Bh创立的？m是全新药物设计的有力工具，已被制药公司和科研机构广泛使用。其特点是基于蛋白质的三维结构，通过化合物片段自动生长的方法生成候选药物先导化合物。根据用户确定的蛋白质受体结合位点的几何形状和物理化学特征(氢键能力和疏水作用位点)，通过对已有数据库中的化合物进行筛选，并在此基础上自动生长或连接其他化合物，可以生成大量候选先导化合物，并根据评估得分进行排列，用于下一步筛选；可以对已知的药物分子进行修饰，例如添加/去除基团、连接官能团等。当受体的蛋白质结构未知时，该模块还可以根据几种已知同源化合物的叠加来确定功能基团，然后根据功能基团的空间排列和理化性质来推断蛋白质受体结合位点的可能特征，并根据这种特征来设计新药。目前，研究人员利用LUDI设计了数十种针对不同疾病的活性化合物。

参考

1.中国科技成果数据库(CSTAD):万方数据。

2.宋云龙等.基于结构的计算机辅助药物设计方法及应用研究.药学进展. 2002，26 (6).-359-364

3.陈开贤等.计算机辅助药物设计-原理、方法与应用，上海科学技术出版社，2000。

4.基于唾液酸酶的流感病毒复制抑制剂的合理设计。自然，1993，363: 418-423

5.Adlington R M，Baldwin J E等设计、合成并提出了前列腺特异性抗原的单环2-氮杂环丁酮抑制剂的活性位点结合分析。医学化学杂志，2001，44(10):1491-1508

6.Leapfrog. Tripos Associates，美国密苏里州圣路易斯