抗凝血材料的应用？

等离子体沉积聚合物膜在医用抗凝血材料中的应用研究

等离子体沉积；聚合物膜；抗凝血材料

用于血液抗凝材料的高分子膜的研究

刘志敬

(中国科学技术大学天文与应用物理系副教授，合肥230026)

关键词血浆沉积、聚合物膜、血液抗凝材料

本文介绍了触血聚合物的医学应用和血液相容性材料的定义，并讨论了等离子体沉积聚合物薄膜的特点和应用，特别是在抗凝血材料中的应用。

一.导言

一些等离子体加工方法，如沉积、聚合、溅射、离子注入、清洗消毒等，都是实用的高技术，广泛应用于微电子、薄膜、材料加工等领域。等离子体化学气相沉积和聚合方法可以对材料表面进行改性和包覆，以改善生物材料的血液相容性。这些方法不仅适用于金属、陶瓷和碳等无机材料，也适用于有机高分子材料。高分子材料在医学上应用广泛，但也存在一些不利因素，如凝血、炎症、过敏反应等。因此，如何改善和提高材料的性能(如血液相容性和抗凝血性)来克服这些缺点，仍然是基础研究和材料制备中的关键问题。在心脏瓣膜、体外血液循环装置的制造中，迫切需要在人造血管和其它与血液接触的医疗装置中使用抗凝血材料。抗凝血材料的研究被认为是生物材料研究水平的重要标志。加强这方面的研究，对提高生物材料科学在国际上的学术地位和影响力具有重要意义[1]。本文介绍了血液接触性聚合物的应用，血液可溶性聚合物的定义，聚合物膜的特点和应用，以及抗凝血材料的性能。

二、等离子体沉积聚合物薄膜的特点

自20世纪50年代以来，聚合物被广泛应用于医学领域。与血液接触的高分子设备包括:体外血液循环设备、导管、输血用血袋和导管、肾透析设备、血浆去除和解毒设备、心脏瓣膜和血管移植等。这些设备的应用正以每年65，438+00% ~ 20%的速度增长。在短期设备中，聚氯乙烯(PVC)是应用最广泛的。其次是硅橡胶和聚乙烯。在透析装置中，纤维素及其转化体、聚酰胺、聚丙烯、聚丙烯腈、聚酯等。都是基础膜材料和纤维管材料。商业上的血管移植物和心脏瓣膜基本都是以聚酯为主，主要是聚对苯二甲酸乙二醇酯(Dacron)和聚四氟乙烯(Teflon)。20世纪90年代初，聚氨酯离聚物(聚氨酯)和生物聚合物材料得到了发展。从1980到1990，聚合物的主要改进是采用医用级聚合物，不释放有毒成分和致癌物质，其降解产物无毒、致癌，不在生物体内蓄积。透析装置中膜和纤维管的通透性和机械强度，以及血管移植物的机械强度和孔隙特性都有。

尽管聚合物被广泛使用，但它们仍然不能令人满意。首先，一些聚合物的机械可塑性(柔韧性)比自然发生的血管壁差，这导致湍流并降低透析、血小板活性和聚集[2，3]。第二，有些聚合物会释放一些助剂、稳定剂、塑料颗粒，对血液造成损害。第三，一些聚合物降解产物会引起血液凝固。刺激免疫反应、细胞反应等。为了克服上述缺点，一方面在医疗实践中使用长期抗凝血辅助药物，如香豆素(抗维生素K)，另一方面致力于研究不引起凝血和免疫反应的新材料。通过等离子体沉积和聚合技术获得的聚合物薄膜材料具有特殊的优势。这种膜可以在具有复杂几何形状甚至纤维间隙的材料中均匀沉积和形成。它可以与几乎所有的基底材料结合，如金属、玻璃、陶瓷、半导体等。，并且具有良好的附着性和高交联性，是一般化学方法难以合成的[4-6]。这类聚合物可用作隔离膜和保护膜，能有效隔离对生物体有害的成分。随着微电子工业的快速发展，等离子体加工技术也日趋成熟。因此，聚合物薄膜的制备和检测也变得相对完善。这种膜的性质可以通过红外辐射、核磁共振(NMR)和用于化学分析的电子光谱来进一步确定。由于血浆本身具有杀菌消毒性能，降低了医疗设备的成本。

对生物材料有两个基本要求:(1)该生物材料必须能够成功地执行预期的功能，以及(2)该生物材料不会产生副作用。因此，要求生物材料的化学性能、物理性能、力学性能、渗透性、降解能力、强度和柔韧性必须与预期功能一致。必须对医疗材料进行可靠和仔细的测试，并且必须确定严格的生产标准。

第三，抗凝血材料的性能

植入活体的材料的一个重要要求是能与血液相容，不引起凝血、毒性和免疫反应。这种材料被称为血液相容性材料。理想的血液相容性聚合物材料不应具有以下特征:

(1)聚合物向血液中释放某些成分或其降解产物，引起血液凝固、炎症、致癌和毒性反应；

(2)聚合物缺乏机械弹性，导致血流发生湍流，产生血小板活性、炎症反应和血液栓塞；

(3)聚合物可引起炎症反应和延迟感染。

可以看出，血液相容性是聚合物性质的多参数函数。从这个意义上说，理想的血液相容性聚合物几乎从来没有得到过，只能得到一些符合血液相容性要求的聚合物。例如，通过使用医用级聚合物，聚合物的释放成分和降解产物是无毒的。

血液凝固的主要方式与血小板、血红蛋白和纤维蛋白原有关[7，8]。人工材料的抗凝血性能主要是指:(1)对血液的亲和力；(2)抑制血小板粘附和聚集；(3)生物融合反应；(4)形成模拟生物组织的表面[9]。血液成分大部分是水，材料的血液相容性很大程度上是亲水性的。等离子体沉积薄膜显示出独特的优点。在等离子体作用的过程中，发生特定的化学反应形成聚合物膜，其亲水基因(如-OH，-—COOH等。)经常曝光，使得薄膜表现出良好的亲水性。这种特性是电影所固有的。

在正常血管中，血小板的聚集和释放处于动态平衡，所以一般不会形成血栓。如果聚集大于释放，就会形成血栓。用等离子体沉积聚合物膜时，血液流过膜表面，层流加速，涡流较少，很少观察到驻点流。与未经等离子体处理的材料相比，血栓形成的机会大大降低。实验犬大静脉环内植入试验表明，其引起的排斥反应的强度和持续时间也有所降低。

聚合物膜的血液相容性包括对活体无毒性作用，如对血细胞无毒性作用、不增加血小板消耗和血小板短期下降等。使用狒狒的无静脉分支系统的实验得到了有意义的结果。狒狒的无静脉分支模型是一簇小口径血管，几乎平行行进。在实验中，用聚四氟乙烯制成的人造血管被植入两个相邻的血管之间。形成U形人造血管环。天然血管和人工血管中标记血小板的衰变率可用放射性同位素示踪法测定。结果表明，植入的人工血管对狒狒正常血小板的衰变影响不大，材料表面的血小板消耗速率与血液流速和血小板总数无关，只与人工血管的长度呈线性关系。在动物和人类的实验中也得到了类似的结果。

四。抗凝血材料

人造生物材料不应激活凝血过程，但与血液接触的材料表面应抑制凝血过程并防止凝结剂的形成。因此，合适的抗凝血材料应该是抑制凝血反应的催化剂。在从1970到1990的20年间，不同种类的抗凝片剂被开发出来并广泛使用。一片抗凝片可以释放一种物质前列环素(PGI2)，可以阻止血小板聚集和释放，从而控制凝血过程。然而，它昂贵且不稳定。在生物条件下，其水解后的寿命仅为1 min。因此，这种生物材料没有实际用途。另一种抗凝血材料可以通过向接触血液的聚合物表面添加抗凝血剂片剂dippridamole来制备。例如，吡啶[10]可以添加到纤维、二醋酸纤维素、尼龙和对苯二甲酸* * *聚合物中。

在对狗进行材料植入实验时，证明该材料具有有效的抗凝血性能。将具有强阴离子性质的抗凝血剂通过离子键结合到聚阳离子聚合物表面，制备抗凝血材料[11]。聚阳离子聚合物可以由苯乙烯及其转化体、纤维素、硅橡胶、环氧树脂、聚氨酯或丙烯腈和丙烯酸酯的转化体制备。生物材料释放离子键结合的抗凝血剂进入血流。表面附近的抗凝剂浓度足够高，可以在几天内防止凝结剂的形成。那么凝结剂的浓度降低。所以这类材料只适合短期使用。聚合物凝胶也可用于制备抗凝血材料。凝胶中截留的抗凝剂离子涂层可以防止血凝块的形成[12，13]。在PVC和硅橡胶表面喷涂凝血酶原激酶和激酶，可以大大改善材料的血液相容性。但固定化酶在血液表面也会发生解离，阻碍了这种材料的长期使用。将抗凝血剂与聚合物表面结合可以制备抗凝血材料。例如聚乙烯醇得到的水凝胶与乙缩醛固定的抗凝剂结合[14]，抗凝剂与琼脂糖结合[15]等。常用的方式是化学活化聚合物或辐射活化，然后与抗凝剂发生化学反应。例如，异氰酸酯基团固定在聚苯乙烯上。然后形成的聚合物与抗凝血剂反应。使用类似的方法将抗凝血剂结合到改性的聚乙烯醇水凝胶、弹性体、聚-2-羟乙基甲基丙烯酸缩水甘油酯聚合物或纤维素膜上。化学或辐射化学处理导致大基团的形成，进而导致单体聚合，然后抗凝剂以* * *价键合到聚合物上。在文献[16]中描述了以* * *价结合的抗凝血剂的表面性质和抗凝血基因活性。

活性炭用于血液透析已有近30年的历史，但其缺点是释放出的纯碳会导致血液凝固和血细胞损伤。但经过等离子处理后，活性炭可以增强血液相容性。用等离子体沉积法在活性炭颗粒表面镀上一层HMDS膜后，用犬血和羊血渗两种活性炭的固柱实验证实。HMDS膜能有效减少血细胞损伤和血小板下降[20]。等离子体沉积法可以制备含有不同量氟和硅原子的非晶氢化物碳膜，具有良好的相容性。2天内可观察到细胞融合层[21]。当将这种膜涂覆在聚乙烯和其它塑料基质上时，可用作组织培养材料。医用聚氨酯和抗生素可制成具有药物控释功能的复合材料。如果采用等离子体表面改性技术制备，这种复合材料的药物释放速率会降低，从而延长抗菌时间。它不会影响材料的机械强度和柔韧性[22]。早在20世纪40年代，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)就被用作隐形眼镜的材料。然而，PMMA的亲水性差和透氧性差的缺陷导致佩戴者感到不舒服。在镜片表面涂覆由乙炔、氮气和水生成的等离子体聚合物膜，可以提高材料的亲水性，减少镜片与角膜上皮细胞的粘连。经氧等离子体处理后，膜中含氧官能团增多，与氧的亲和力增强，从而提高了透气性。此外，多孔聚丙烯膜用作药物透皮吸收载体，经等离子体表面改性后可提高表面亲水性和血液相容性[23]。

等离子体沉积、聚合和处理技术不仅应用于抗凝血材料，还应用于眼科材料(如人工晶状体)、骨科材料、口腔材料、药物传递系统、生物传感器材料以及材料和器件的表面清洗、消毒和灭菌。总之，等离子体沉积和处理技术在生物医用材料领域显示出广阔的应用前景。

最后，我们简单讨论一下高分子材料应用的一些限制。70年代主要表现为凝血，90年代主要前沿问题为聚合物植入和长期使用引起的免疫反应。即延迟感染、过敏反应、炎症反应和装置钙化等。粗糙和多孔的表面植入具有高感染风险。炎症与植入装置的形状、机械性能和化学性能有关。过敏反应是目前的主要研究领域。聚甲基丙烯酸甲酯、金属线、夹子、尼龙缝合线、导管可引起过敏反应和细胞反应[24]。葡聚糖和纤维葡聚糖会引起过敏反应。凝血系统领域的基础研究需要化学、物理化学、生物化学、生物、物理、内科、外科等众多专家的通力合作。

参考

1邹涵。物理，1997；26(5):264

2 Vroman L，Leonard E.F.Ann.N.Y.Acad.Sci，1997；283:1

3 Anderson J.M .，Kottke-Marchant K .血小板与生物材料和人工装置的相互作用。参见:CRC生物相容性评论，博卡拉顿:CRC出版社，1985；1(2):111-204

4 Bartnik A .等. Sov.J.Plasma Phys .，1997；16(12):287

5 Bongiovanni R .等J.Mater.Sci，1998；33:1461

6 Von，Keudell A .等.固体薄膜，1997；307:65

7马尔迪m等J.Mater.Sci，1996；31:6155

8 Suchanek W .等人，材料研究杂志，1998；13:94

9高原*淳。材料科学，1993；30:8

10马可尼化学供应有限公司，1981；5:15

11 Gott V.L .，Whiffen J.D .，Duton R.C.Science，1993；142:1297

12 Hoffman美国合成高分子生物材料医学公司。载于:Benoit H .和Rempp P .编辑。宏观经济学评论。牛津:佩格蒙出版社，1982:321

13古森M.F.A .，塞夫顿M.V.J .生物医学材料研究，1979；13:347-364

14 Merril E.W .等人J.Appl.Phys .，1970；29:273

15 Danishofski I，Tzeng F.Thromb.Res，1974；4:237

16 Labare D .，Jozefowicz M .，Boffa M.C.J.Biomed.Mater.Res .，1977；11:283

17 Boffa M.C .等人Thromb.Haemstas，1979；41:346

18 Fougnot C，等。聚合物表面改性以改善血液相容性。载于:黑斯廷斯G.W .，杜谢内p .编辑。高分子生物材料，博卡拉顿:CRC出版社，1984:215

多糖树脂的抗血栓形成活性。在:威廉姆斯D.F .，编辑。《天然组织及其合成类似物的生物相容性》，博卡拉顿:CRC出版社，1985:133

20 Ranter Buddy D .等，载于:Agostimo R .编辑。聚合物的等离子体沉积、处理和蚀刻。圣地亚哥:Acadamic出版社，1990:464-485

21 Hauret R，等固体薄膜，1997；308-309:191

22李天权、万。生物医学与工程学报，1998；15(1):69

23钱露西等物理，1997；26(6):376

24佩蒂W.J.B.J.S .，1978；60A:492

25梅里特K生物材料公司，1984；5:11

也

/Abstract.aspx？A=swyxgcx200502051

必须是会员，是付费网站，下面简单介绍一下:

一个好的抗凝血生物材料不仅要有良好的表面化学性能和力学性能，还要有良好的生物相容性(包括组织相容性和血液相容性)。为了理解上述性质，有必要对其进行刻画。本文从三个方面论述了抗凝血生物材料的表征，即表面化学组成和结构的表征、力学性能的表征和生物相容性的表征。