回顾与分享:小细胞肺癌的免疫治疗
FDA批准化疗联合PD-L1抑制剂atezolizumab作为小细胞肺癌的一线治疗，navuzumab和pabolizumab作为小细胞肺癌的单药三线治疗。自此，免疫检查点抑制剂进入了小细胞肺癌的治疗阶段。几十年不变的治疗策略终于改变了。
小细胞肺癌有其自身的免疫学特点和分类。首先，小细胞肺癌的肿瘤突变负荷高，已被证明可以预测免疫治疗的效果。鉴于小细胞肺癌对化疗的敏感性，可促进免疫抗原的释放，增加T细胞反应，这是小细胞肺癌免疫治疗与化疗结合的理论基础之一。
回顾性研究发现，免疫治疗前样本中浸润性T细胞越多，治疗效果越好。如果在小细胞肺癌患者中细分，调节性T细胞与未进展患者的更好预后相关。CD45记忆性T细胞与脑转移患者较长的生存率相关。与伴有神经源性PNs的小细胞肺癌患者和伴有内分泌副肿瘤综合征(PNS)的小细胞肺癌患者及无副肿瘤综合征的小细胞肺癌患者相比，伴有神经源性PNS的小细胞肺癌患者PD-1/PD-L1的相互作用评分明显较高，CD4和CD8的浸润有增加的趋势，浸润率较高，OS改善。在广泛的患者中，高PD-L1的患者具有更好的临床结果。综上所述，SCLC的肿瘤免疫浸润与较好的治疗效果有关。
初步临床试验发现，80%的SCLC肿瘤的PD-L1染色少于1%。这与SCLC中肿瘤突变的高负荷不一致，提示SCLC肿瘤具有不依赖于PD-1/PD-L1的免疫逃逸方式。因此，我们需要更多地了解小细胞肺癌的免疫微环境。
SCLC细胞可分为四种主要的分子亚型。这些亚型可以通过RNA测序获得:
1.SCLC-A，具有高水平的achaet -scute同源物1 (ASCL-1)表达。
2.SCLC-N，高水平的神经源性分化因子1(NeuroD1)是其特征。
3.SCLC-Y，表达转录激活因子YAP1。
4.SCLC-P，POU2结构域的表达，2类转录因子3 (POU2F3)。
未来的研究应阐明这些SCLC亚型与免疫生物学特性之间的关系，并考虑选择特定分子亚型的前瞻性临床试验设计。
最初的III期临床试验尝试使用ipilimumab(CTLA-4单克隆抗体)联合化疗与单纯化疗相比，结果并不理想。2016的这项研究得出结论:免疫治疗联合化疗中的OS、PFS和ORR没有改善。
然后，20138，IMPower133曝光了。IMpower133是一项国际性、双盲、随机、安慰剂对照的III期试验，旨在评估卡铂和依托泊苷中加入阿替唑珠玛(商品名TecentriqPD-L1单克隆抗体)后一线治疗的有效性和安全性。这项研究* * *招募了403名新治疗的ES-SCLC患者。结果是OS和PFS都提高了，但ORR还是没有区别。然而，19年3月，18，罗氏宣布FDA批准Tecentriq联合化疗(卡铂和依托泊苷)用于广泛小细胞肺癌的一线治疗。
2019的里海测试更进一步。患者被随机分为三组:
1.durvalumab(PD-L1单克隆抗体)+Tremelimumab(CTLA-4单克隆抗体)+化疗，化疗4个周期后继续durvalumab treme直至进展；
2.durvalumab？+化疗，化疗4个周期后，继续使用durvalumab直至进展；
3.化疗4-6个周期。
在durvalumab组，患者接受最多4个周期的化疗，而化疗组允许最多6个周期的化疗和预防性颅内照射。与单纯化疗相比，durvalumab联合化疗可以显著改善患者的OS，这种临床获益具有统计学意义。与单纯化疗的OS(10.3个月)相比，联合化疗的OS达到13.0个月。不仅OS有所提升，ORR也有优势(79.5%vs70.3%)。值得注意的是，IMPower133的实验与里海略有不同，是非盲性的，允许使用顺铂，但两个实验的存活数据几乎相同。
这些结果表明，PD-1或PD-L1的前期化疗加ICI是ES-SCLC患者的成功治疗策略。约10%的SCLC患者会发生PNS(副肿瘤综合征)，神经系统的PNS被认为是自身免疫后遗症。考虑到自我模拟激活的可能性，在接受IMPER133或CASPIAN联合化疗的患者中，未观察到PNS或其他3或4级不良事件的显著增加。此外，其他治疗相关不良事件的类型和发生率与ICIs联合化疗的非小细胞肺癌患者相似。
两个一线维持治疗的临床试验结果并不令人满意。在2018的一项单臂II期试验中，K类药物用于化疗后维持治疗，但PFS、OS和ORR无明显改善。随后，在2019的三臂III期试验CheckMate451中，与O药联合ipilimumab、O药单独和安慰剂用于维持治疗相比，OS和PFS无明显改善，但在亚组分析中，化疗后5周内使用navuzumab的患者OS有所改善，提示化疗后短时间内暴露肿瘤抗原可提高免疫治疗的效果。
之前的NCCN并没有对小细胞肺癌的三线或后线治疗提出具体建议，而是建议将参与临床试验作为首选。现实世界的研究数据表明，接受各种三线治疗的小细胞肺癌患者的客观缓解率(ORR)、中位缓解持续时间(DOR)、中位总生存期(OS)和1年生存率分别为21.3%、2.6个月和4.4个月。
根据CheckMate 032的数据，FDA批准Nivolumab用于三线或一线后小细胞肺癌的治疗。CheckMate 032是一项1/2期、多中心、开放性研究。nivolumab和nivolumab加ipilimumab在治疗SCLC或其他以前接受过化疗的晚期/转移性实体瘤中进行了比较，无论其PD-L1水平如何。在109名接受三线或更晚三线nivolumab单药治疗的患者中，ORR为11.9%。中位PFS为65438±0.4个月，中位OS为5.6个月。
CheckMate331是一项III期临床研究，比较了Nivolumab (O)和二线化疗治疗小细胞肺癌的疗效。对于整个患者，药物与化疗的中位OS为7.5个月比8.4个月，HR为0.86。这一结果也宣告了O型药物对小细胞肺癌的二线治疗失败。ORR:对于整个患者，药物与化疗的O值为13.7%vs16.5%。O药治疗有效率低于化疗组，O药使用无进展时间低于化疗组。
KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究已经证明，PD-1单克隆抗体Pabolizumab (Keytruda)单一疗法在先前治疗的广泛小细胞肺癌患者中显示出抗肿瘤活性。在Keynote028中，患者接受K药10mg/kg，q2w；在keynote158中，患者接受K药200mg，q3w。两项研究中，***83例符合疗效分析(keynote158，n = 64注释记号028，n=19).KEYNOTE-028仅包括肿瘤细胞免疫浸润且PD-L1 ≥ 1%的联合阳性评分(CPS)的患者。在24例复发小细胞肺癌患者中，ORR为33%，中位PFS为65438±0.9个月，中位OS为9.7个月。Keynotes -158包括107名复发小细胞肺癌患者，ORR为18.7%，中位PFS为2个月，中位OS为9.1个月。
IFCT-1603是一项随机II期临床试验，旨在评估一线铂-依托泊苷化疗后阿替唑单抗在小细胞肺癌中的作用。阿替唑单抗的中位无进展生存期为65438±0.4个月，化疗的中位无进展生存期为4.3个月。两组的总生存率没有显著差异。中位总生存期分别为9.5个月和8.7个月。阿替唑单抗单药治疗复发性小细胞肺癌疗效不明显。
综上所述，虽然采用免疫疗法的三线治疗有优势，但是二线治疗试验失败了。因此，FDA批准ICI单药治疗，包括O或K类药物，仅用于三线或以后使用。
认为该指标可能是ICIs反应的预测性生物标志物，无论是在一线治疗和维持治疗中，还是在SCLC患者的二线或晚期治疗中。肿瘤细胞或免疫细胞上PD-L1表达≥1%或≥5%的患者，与化疗+安慰剂组相比，OS无明显改善。PD-L1在肿瘤和免疫细胞中的表达
PD-L1的表达也在二线或晚期复发性ICI患者中进行了评估。在CheckMate 032，O单药治疗组中，PD-L1≥1%患者的ORR为38%，而PD-L1 : 1%的肿瘤表达PD-L1，排除了评估其预测价值的可能性。
keynotes -028中CPS ≥1%为K药物治疗的纳入标准。这些患者的ORR为33%。调查单一药物K疗效的试验，包括CPS低至0%的患者(CPS的评价方法同KEYNOTE-028)。将患者分为两组:CPS≥1% (n = 42)和CPS
来自不同组织的实体瘤患者的肿瘤材料分析报告显示，在接受K药物治疗的KEYNOTE-028例患者中，包括8例小细胞肺癌患者，TIL标记物与ORR和中位PFS相关。这个TIL标记基于18基因的RNA表达。然而，由于小细胞肺癌患者数量有限，很难对该标志物在小细胞肺癌患者中的预测效用得出具体结论。
目前为止患者数量很少，需要进一步核实。
在032将军会中，匹配的血液和预处理的肿瘤样本用于评估TMB。使用全外显子测序(WES)来定量TMB，
在IMPower 133中，与仅接受化疗的患者相比，254例无肝转移患者接受化疗加阿替唑单抗，OS获益具有统计学意义(中位OS分别为16.8个月和11.2个月)。当评估化疗加伊普利姆单抗和化疗单独治疗新诊断的ES-SCLC III期RCT的疗效时，OS未发现有无肝转移的显著差异。在chemmate 331中，再次观察到364例无肝转移的复发小细胞肺癌亚组。与化疗相比，O药组OS明显改善。
免疫治疗位点列表:免疫检查点抑制剂(抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)、抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)、抗细胞毒性T淋巴细胞蛋白4 (CTLA-4)、抗LAG3抗体和抗TIM3。设计了双特异性抗体(例如，针对CD3+DLL3或PD-1加TIM3)、T细胞疗法(例如，针对DLL3的CAR-T)、肿瘤疫苗、抗增殖剂(AKT抑制剂)和DNA损伤修复疗法(ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、ATR抑制剂和WE1抑制剂)。双特异性T细胞接合器；DC，树突状细胞；T细胞受体。
TMB显示了作为反应速率和OS的预测值的一些价值。分析材料(肿瘤和血液)和分析技术(WES和靶向基因检测)之间的差异至关重要；因此，TMB仍然是进一步研究的潜在预测因子。
SCLC的挑战仍然是获得足够的组织用于实体肿瘤材料的分析。目前，其他潜在的预测生物标志物，如肿瘤基质中PD-L1的表达，CTCs和TIL标记物，仅在一小部分患者中进行了评估，因此排除了对其预测价值得出可靠结论的可能性。同样，在指导使用ICIs时，应仔细解释是否存在肝转移，因为这种预测因子的有效性仅在亚组分析中进行过评估。PD-L1+肿瘤突变负荷+其他不确定因素等多个参数的组合，可能提供最佳的治疗策略。
尽管SCLC患者的免疫治疗取得了进展，但在确定最佳治疗策略和预测生物标志物以及为ICIs疾病进展的患者制定有效的治疗策略方面，仍有大量的研究工作要做。