观察菜场、邮局、中药店、吉他店等地方用什么工具来衡量物体的质量。

三倍体丹参新品种的选育与推广

丹参是中药中使用最早、最广泛的药物之一,临床上广泛用于治疗冠心病、心绞痛、缺血性中风等疾病。目前,我国以丹参为原料生产的中成药超过100种,其中复方丹参滴丸已进入16个国家的主流药品市场。2005年,丹酚酸盐和注射用丹酚酸盐作为新的中成药上市。这些药物的开发既充分发掘了丹参的药用价值,又扩大了丹参的市场需求,造成了丹参供应的短缺。然而,从20世纪70年代开始,我国的丹参产量就一直供不应求,国内也没有统一栽培的丹参品种。培育丹参新品种刻不容缓。因此,本项目提供的三倍体。

南开大学建立了全国首个丹参三倍体育种体系,在全国丹参主产区建立了栽培和野生丹参种质资源圃,从形态学、细胞学、分子生物学等方面对丹参进行研究,培育出一系列丹参基因组多倍体新种质和新品种。具体研究工作如下:

创造了17个丹参同源四倍体,四倍体M2代约有400个群体,可以满足三倍体丹参栽培的需要。

分析了180株三倍体丹参f 1的杂种优势率。单株药材产量最高为1150g/株,株间杂种优势率为100%。

全国12省市丹参转化为三倍体,选育出7个地区的12三倍体丹参新品种,为在全国推广三倍体丹参新种质做好了准备。

建立了三倍体丹参自然杂交制种方法,为大规模三倍体杂交制种奠定了基础。

2007年6月,“多倍体基因组丹参新品种选育”现场验收会在天津蓟县实验基地举行。三倍体丹参的根系生长和产量通过验收。在参试的42个三倍体丹参中,单株根药材平均产量达到465,438±06.5g/株,比二倍体对照提高3.3倍。

丹参在我国分布广泛,耐薄土埂,可在各种土壤类型中生长。是新农村建设和农民致富的好帮手。

南开大学培育的新品种具有以下特点:

三倍体丹参的杂种优势可保持10年以上。三倍体丹参抗病性增强,适应性强,可在全国各地种植。通过三倍体新品种产生的杂种优势,可以大幅度提高栽培丹参的产量。

栽培丹参平均亩产600-1000公斤,本项目推广的三倍体丹参新品种亩产可达2000公斤以上,显著增加效益。

本项目基础研究“药用植物丹参的遗传改良与种质创新研究”得到国家自然科学基金资助,三倍体丹参的栽培方法已申请发明专利,专利(申请)号为200710061227.7。

抗癌药紫杉醇生产新工艺

紫杉醇是一种广谱天然抗癌药物,存在于红豆杉的树皮中。自1992上市以来,紫杉醇及其衍生物多西紫杉醇一直是最受欢迎的抗癌药,年销售额约20-30亿美元,且需求不断增加。除了抗肿瘤,临床上还不断发现紫杉醇的新用途,如抗类风湿性关节炎。抗疟药物对中风、阿尔茨海默病和先天性多囊肾也有效,这进一步扩大了市场。紫杉醇已经是仿制药制剂产品,知识产权保护壁垒已经解除。

现有工业生产技术

以美国最大的制药公司之一百时美施贵宝为代表的全球紫杉醇生产商,都是从红豆杉树皮中提取和纯化紫杉醇。由于其含量极低,全球总产量远远不能满足市场需求,因此紫杉醇价格昂贵。很多厂家大量种植红豆杉解决原料短缺,国内几十家小规模厂家靠种植红豆杉生产紫杉醇。

化学合成法由美国两个实验室于1994年完成。但紫杉醇结构复杂,合成效率低,成本高,无法应用于工业生产。虽然红豆杉的细胞培养技术十几年来一直不遗余力,但由于不能解决扩增问题(红豆杉细胞扩增后死亡),应用的可能性难以预料。

生产新技术

南开大学在紫杉醇生产新技术方面拥有自主知识产权,即真菌大规模发酵生产紫杉醇,具有高产菌株,技术水平处于国际领先地位,达到了工业化生产的经济要求。

研究基金会

该项目得到“十一五”863重点项目(项目编号:2007AA021501)的支持,已完成最佳条件中试,投资成本和制备成本低。

图)产紫杉醇真菌的控制

生物活性检测:a .真菌产生的紫杉醇,b .标准样品,c .溶剂对照。

从粉防己碱中制备高纯度单体生物碱

成果和项目的背景和主要用途

粉防己碱是一种重要的中草药,具有利尿消肿、祛风止痛的功效。汉防己甲素是汉防己甲素的主要成分,具有消炎、镇痛、降血压、抗矽肺的作用。随着细胞分离技术和分子生物学研究的快速发展,药理学研究逐渐渗透到细胞、亚细胞和分子水平。最近发现汉防己甲素(tetrandrine,Tet)是一种天然的非选择性钙通道阻断剂,也是钙调素的天然拮抗剂,影响钙离子的跨膜转运和细胞内分布。因此,Tet具有更广泛的药理作用和临床应用前景,在防治肝细胞纤维化和缺氧性肺动脉高压,特别是在肿瘤化疗中逆转多药耐药方面受到极大关注。

目前市场上汉防己甲素的制剂有片剂和水针剂,都是升级为国标的标志性品种,存在质量标准低、质控方法简单的缺点。另外,为了保证主药的稳定性,水针剂中加入了大量的抗氧化剂和络合剂,影响了临床用药的安全性。因此,我们采用了新的原料提取工艺,并建立了高纯度的粉防己碱质量标准。改变了传统的水针剂型,研制了新的冻干粉针剂,使主药的储存更加稳定,不含任何稳定剂,增加了临床用药的安全性。

粉防己含有汉防己甲素、汉防己甲素、汉防己甲素、小檗胺、雷公藤红素生物碱等生物碱。由于它们的结构和性质相似,很难分离和纯化。现有的方法存在以下问题:1)大部分提取过程需要在开放的环境中使用大量的苯、氯仿等剧毒溶剂,对操作人员和环境危害很大;2)活性炭脱色时样品损失较多;3)方法复杂,可操作性差,生产成本高。因此,我们建立了树脂分离纯化工艺,改变了传统合成大孔吸附树脂的方法,引入了疏水作用、偶极作用、氢键作用和官能团化学作用的相互作用,合成了一种弱极性吸附树脂,用于分离汉防己甲素和汉防己乙素生物碱,制备了含量大于98%的汉防己甲素原料药。

技术原理和工艺流程简介

通过改变单体、致孔剂和交联剂的种类和用量,合成了一种非聚苯乙烯骨架的大孔吸附树脂,同时在聚合过程中可以将所需的官能团引入树脂骨架。由于这种树脂骨架避免了苯环的引入,树脂与吸附质分子之间的π-π相互作用大大减弱,对粉防己碱的吸附作用较弱。另一方面,由于在树脂骨架中引入了特殊的官能团,可以与粉防己碱分子中的酚羟基发生特异性的相互作用。在各种吸附力的协同作用下,树脂对粉防己碱的吸附容量大大提高,通过选择合适的洗脱剂,结合力较弱的粉防己碱可以从树脂柱上分离出来。

技术水平和专利

详细考察了吸附液浓度、吸附速度、洗脱剂种类、洗脱速度等操作条件对分离纯化效果的影响,确立了最佳提取工艺,使汉防己甲素提取物质量稳定,含量达到99%以上。取得中国药品监督管理局核发的原料药生产批件,研制出冻干粉针剂。申请了两项发明专利:专利(申请)号:2007100568。

可为行业解决的应用领域和关键技术

应用领域是医药和材料工业,可以提供大量低成本的单体生物碱样品,可以进行更深入的药理药效研究和化学修饰,制备具有抗癌活性的天然药物。

解决了汉防己甲素中两种结构相似生物碱的分离问题,建立了低成本、简单环保的高纯度汉防己甲素生产工艺。

应用前景分析

近年来发现,汉防己甲素中的有效生物碱成分汉防己甲素作为一种有效的天然钙拮抗剂,不仅能直接抑制肿瘤细胞,而且在临床上可作为一种有效的肿瘤耐药逆转剂,对克服肿瘤细胞多药耐药性、提高抗癌药物疗效具有重要的临床应用价值和广阔的应用前景。

高纯度银杏内酯的制备

成果和项目的背景和主要用途

在天然植物药的开发中,银杏叶的现代药用研究无疑是热点之一。20世纪70年代初,质量标准明确的银杏叶提取物EGb761,即黄酮苷(含量大于24%)和萜内酯(银杏内酯和白果内酯之和,含量大于6%)的混合物,在德国首次大规模生产,并发展成为稳定有效的心脑血管疾病治疗药物。

目前国内外上市的银杏叶制剂原料均符合EGb761的质量标准。但随着研究的深入,大量药理和临床实验证明,银杏叶提取物中的主要有效成分黄酮苷和萜内酯的药理作用并不完全相同。因此,有效成分单一的新药成为近十年来欧美发达国家追求的目标。法国科学家P. Braquet领导的研究小组对银杏内酯的药理活性进行了研究,首次发现银杏内酯是一种非常有效的血小板活化因子(PAF)的天然拮抗剂,血小板活化因子是血小板和各种炎症细胞产生和分泌的内源性磷脂,是迄今为止发现的最有效的血小板聚集诱导剂,具有广泛的生物活性。PAF除了引起血栓形成和参与心血管疾病的发生发展外,还与许多其他疾病的发生密切相关,如哮喘、休克、炎症、器官移植时的排斥反应等。因此,自20世纪80年代以来,PAF拮抗剂的研究一直是寻找这些疾病的特效和高效治疗药物的热点。此外,最近的研究发现,除了银杏内酯之外,银杏内酯还包括另一类化合物,即白果内酯。能有效抵抗神经末梢的老化,对器质性神经系统疾病尤其是抑郁症有明显疗效,且无毒副作用。银杏内酯口服时生物利用度高,1-2小时内可迅速进入血液,对一般疾病的治疗已不成问题,但用于急救时药效发挥较慢。因此,近年来国际社会热衷于银杏内酯注射液的开发,有利于银杏内酯注射液的发展。

因此,我们根据黄酮类和萜类内酯的结构特点,设计合成了一种具有氢键、疏水性和筛分协同作用的吸附树脂。黄酮类化合物和内酯类化合物成功分离,通过吸附和洗脱一步即可制得含量大于90%的银杏内酯。

技术原理和工艺流程简介

通过改变反应单体和交联剂,在树脂聚合过程中,将所需官能团引入树脂骨架,通过改变含有所需官能团的反应单体的用量,控制树脂上官能团的含量,使其能特异性吸附银杏黄酮。由于避免了苯环的引入,树脂的极性较大,对银杏内酯的吸附能力大大减弱,使银杏内酯和黄酮类化合物得到有效分离。通过改变树脂的初始交联度,使其在不同的溶胀度下发生后交联反应,可以制备一系列孔径可调的树脂。通过吸附实验的筛选,可以得到合适孔径的树脂,用于去除银杏内酯粗提物中的未知杂质,使银杏内酯的含量达到90%。

详细考察了吸附液浓度、吸附速度、洗脱液浓度和洗脱速度等操作条件对纯化效果的影响,确立了最佳提取工艺。

应用领域、技术水平和能为行业解决的关键技术、专利

应用领域为医药和材料工业,可提供低成本、高纯度的银杏内酯提取物(总内酯纯度高于90%),可进一步研发银杏内酯冻干粉针剂,用于临床治疗脑梗塞(脑血栓、脑栓塞)痰瘀互阻经络。专利(申请)号:20071005753.6。

应用前景分析及效益预测

用这种新型吸附树脂制备银杏内酯提取物,工艺简单,可直接用于工业生产。与溶剂提取法相比,该方法的生产成本大大降低,因此提取物本身具有很强的市场竞争力,由该方法开发的银杏内酯注射液无疑应该具有更强的竞争力和更广阔的应用前景。

超高效纳米聚合物吸附材料及其在制药中的应用

成果和项目的背景和主要用途

该项目开发了制备聚合物纳米粒子的新技术,开发了制备超高效纳米粒子的平台。制备的聚合物纳米粒子类型包括:以单烯和二烯化合物为单体的一系列聚合物纳米粒子。微球的形态为球形、囊状、纺锤形和核壳结构。利用该平台得到的超高效微球的特点是不含任何表面活性剂和离子基团,纳米粒子可以在水溶液中稳定存在,不会发生团聚。球体的粒径可以控制在30-800之间。

超高效纳米吸附材料在制药领域具有重要的应用前景。多种药物吸附实验结果表明,这类纳米粒子具有非凡的溶胀和吸附能力。此外,它们对药物结晶的剩余母液具有超强的提纯能力,可用于贵重药物的提取和剧毒物质的提纯。同时,由于其粒度均匀可调,也可用作计算机芯片化学机械平整技术中的抛光剂。

技术原理和工艺流程简介

聚合物或其单体自组装制备聚合物纳米和纳米微米颗粒。该方法适用于制备各种聚合物材料,如聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚吡咯烷酮和可生物降解的聚合物材料。

工程水平

颗粒结构可形成胶囊、球体和纺锤体;粒径在30-800n m之间,粒径可调;尺寸可以高度均匀,尺寸分布系数可以在1.005以内。这种颗粒具有高的溶剂保持性能、高的溶胀性能和高的吸附性能。专利(授权)号:ZL 200310119366.2。

应用前景分析及效益预测

超高效球形粒子的特点是不含任何表面活性剂和离子基团,纳米球可以稳定存在于水溶液中而不发生团聚。球形粒径可控制在30-800nm,球形表面光洁,成分单一,单分散。它们可用于制备生物可降解材料,在制药领域具有重要的应用前景。多种药物的实验结果表明,这些纳米粒子具有非凡的溶胀和吸附能力,可以作为药物缓释载体。对药物结晶的残留母液也有超强的净化能力,可用于贵重药物的提取和剧毒物质的提纯。由于其粒度均匀且可调,可在计算机芯片的化学机械整平技术中用作抛光剂。超高效材料的特殊性能有望给应用行业带来可观的经济效益。

可为行业解决的应用领域和关键技术

缓释药物载体具有低载药量。

电脑芯片抛光剂粒度不均匀,粒径不可调。

人参皂苷单体成分的分离

成果和项目的背景和主要用途

含有人参皂苷有效成分的中草药在传统民间医药和现代药物开发研究中显示出显著的生物活性,如人参、西洋参、三七等。人参皂苷的药理成分主要含有几种结构相似的单体皂苷成分,如人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re,此外,三七还含有一种特殊的单体皂苷R1。一般单体皂苷几乎可以重现总皂苷的所有生物活性,但随着研究的深入,发现有些单体皂苷具有独特的药理作用,甚至有些单体皂苷具有相反的药理活性,因此不同比例的单体皂苷可以达到不同的药理作用。更重要的是,Rb1可以通过化学转化得到一些纯的次生苷类。次生苷类一般具有明显的药理活性,如新发现的抗肿瘤、抗转移的天然植物成分Rh2,是化疗增效减毒的首选,具有很高的药用价值和应用前景。但这些次生苷类的含量一般很少或植物中不含,只是一种代谢产物,因此其应用和开发受到很大限制。因此,如果能够通过化学结构修饰或改造,从含量较高的人参皂苷单体中获得所需的次生苷类,必将在人参皂苷的药用研究中发挥更加积极的作用。

目前单体皂苷的主要来源仍是从天然植物中提取分离。一般采用溶剂萃取法,反复使用硅胶柱或葡聚糖凝胶柱,繁琐且消耗大量溶剂,分离性质小的化合物分离度差,且操作时间长,溶剂消耗量大。另外,单体皂苷可以用正相或反相HPLC分离,得到的产品纯度高,但一般用量少,仅限于分析,成本很高。

为了解决现有技术中存在的问题,本项目设计合成了一种孔径均一的高选择性吸附树脂,并将其用于人参皂苷和三七皂苷提取物中人参皂苷Rb1的分离。以市售提取物为原料,通过简单的“吸附-解吸”一步过程,人参皂苷Rb1可与其他单体皂苷完全分离。同时,建立的分离工艺适用于大规模皂苷的分离。

技术原理和工艺流程简介

取代传统的不良溶剂相分离成孔方法,采用傅里叶烷基化交联法合成了一种平均孔径小、孔径分布均匀的新型大孔吸附树脂。该类树脂具有筛选和吸附双重功能,可实现总皂苷中大分子尺寸单体皂苷Rb1的分离。