山四达毒理学研究
生殖毒性:在一项生育试验中，口服帕利哌酮的剂量高达2.5mg/kg/天，雌性大鼠的妊娠率不受影响。但在此剂量下，着床前后损失率增加，活产数略有下降，母体毒性也轻微。当剂量为0.63mg/kg时，这些指标不受影响，相当于最大推荐剂量12mg/天(因维加)的一半。
给雄性大鼠口服剂量高达2.5毫克/千克/天的帕利哌酮，但没有研究精子计数和精子活力。利培酮在狗和人类中广泛转化为帕利哌酮。在Beagle犬的长期毒性试验中，在所有试验剂量(0.31-5.0mg/kg)下均观察到血清睾酮、精子活力和浓度的下降。停药两个月后，血清睾酮和精子相关指标部分恢复，但仍处于下降水平。
在主要器官形成期给孕鼠和孕兔口服帕利哌酮。最高试验剂量(大鼠10mg/kg/天，家兔5mg/kg/天，以mg/m2计算，相当于最大推荐剂量的8倍)未增加胎儿畸形的发生率。
利培酮在大鼠和人类中广泛转化为帕利哌酮。利培酮在大鼠生殖毒性试验中，当以mg/m2计算的剂量低于人类最大推荐剂量时，可增加子代死亡率(见利培酮的说明书)。
致癌性:对大鼠进行肌肉注射帕潘立酮棕榈酸酯的致癌性试验。在16、47和94毫克/千克/月的剂量下，雌性大鼠的乳腺癌发病率增加。以mg/m2计算，上述剂量分别相当于最大推荐剂量234mg(善思达)的0.6、2、4倍。在剂量为47和94毫克/千克/月的雄性大鼠中，乳房腺瘤、纤维瘤和乳腺癌的发病率增加。帕潘立酮棕榈酸酯在小鼠中的致癌性没有被测试。
本文研究了利培酮对小鼠和大鼠的致癌性。该药物将在大鼠、小鼠和人类中广泛转化为帕利哌酮。利培酮日剂量分别为0.63 mg/kg、2.5 mg/kg和10mg/kg。小鼠服用利培酮65，438+08个月，大鼠服用利培酮25个月。结果表明，动物垂体腺瘤、内分泌胰腺肿瘤和乳腺癌的发病率明显增加。以mg/m2计算，对这些肿瘤无作用的剂量小于或等于利培酮的最大推荐剂量(见利培酮的说明书)。在啮齿类动物的其他抗精神病药物长期给药实验中，乳腺、垂体和胰腺肿瘤的发生率也有所增加，这被认为是多巴胺D2受体长期拮抗和催乳素水平升高所致。在啮齿动物和人类中观察到的这些结果之间的相关性尚不清楚。