肿瘤HRD的产生、检测及临床应用
在DNA损伤中，最严重的损伤是单链断裂和双链断裂，但单链断裂更为常见。如果不能及时准确地修复这些断裂，基因组就会变得不稳定，从而导致癌症，甚至直接导致细胞死亡。对于双链断裂，虽然很少，但情况更严重。如果不能及时修复，细胞的DNA会变得不稳定，细胞最终会死亡。
修复双链DNA断裂主要有两种方法。一个是修复非同源末端结扎(NHEJ)，这更像一个紧急消防队长。不管修复正确与否，先把断裂的DNA连接起来。这种方法的主要优点是速度快，但是非常容易出错。一旦出现大问题，对细胞可能是毁灭性的打击。另一种是同源重组(HR)修复。参与这种修复的蛋白有很多，如BRCA、ATM、RAD51等。，其中BRCA蛋白是最著名的。这种修复方式就像手术一样，是一种高保真、无差错的修复方式。
同源重组修复(HRR)是一种重要的DNA双链修复机制。电离辐射和其他DNA损伤因素引起的DNA双链断裂是HRR的强诱导剂，可启动HRR过程。与其他修复方法相比，HRR利用细胞内成对染色体DNA序列的相似性，可以获得准确的修复效果。HRR是一个涉及多个步骤的复杂信号路径，由DSB启动的几个HR路径已经被阐明[1]。
HRD通常指细胞水平的HRR功能障碍的状态。当HRD存在时，DSB会过度依赖非同源末端连接(NHEJ)、微同源末端连接(MMEJ)和单链退火途径(SSA)等保真度低、易错性高的替代DNA损伤修复途径，这将极有可能导致核酸序列插入/缺失、拷贝数异常、染色体交联，从而导致基因组和染色体不稳定[2 HRD可由HRR相关基因的种系突变或体细胞突变、表观遗传失活等诸多因素引起。
HRD会产生特定的、可量化的、稳定的基因组变化，包括可识别的基因突变、插入/缺失模式、异常染色体结构、基因拷贝数变异等。这也是目前构建HRD临床检测方法的理论基础。同源重组修复缺陷(HRD)成为PARP抑制剂在晚期卵巢癌患者临床应用的新生物标志物，也可能对PARP抑制剂和铂类药物在乳腺癌、前列腺癌等肿瘤的临床应用具有指导价值。
恶性肿瘤中HRD的发生与肿瘤的部位、组织学类型及所采用的检测方法密切相关。通过CHORD算法分析转移性(n=3504)和原发性(n=1854)泛癌人群的全基因组测序(WGS)。结果显示，转移癌中HRD的发生率为6%，以卵巢癌(30%)和乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌(30%)发生率最高。HRR相关基因的突变频率为6%，其中卵巢癌(30% ~ 50%)和乳腺癌(12% ~ 24%)最常见，其次是胰腺癌(7.3% ~ 13.0%)和前列腺癌(5.3% ~ 13.0)。
HRD是恶性肿瘤相对稳定的分子标志物。对32例早期乳腺癌的81小活检标本的HRD进行评估，同一肿瘤不同活检标本的HRD评分高度一致(R 2 =0.98) [4]。对50例患者原发和复发卵巢癌组织的HRD状态进行配对分析，发现同一患者原发和复发组织的HRD评分也具有较高的一致性(R 2 =0.93) [5]。
HRD的临床检测方法可分为三类:HRR相关基因突变检测、基因组scar和突变谱系分析以及HRD功能检测。下表总结了一些相关的研究[6-7]。
目前，国际上已有多种PARP抑制剂获准上市，如FDA批准的Olaparib、Rucaparib、Niraparib、Talazoparib以及最近NMPA批准的Fluzoparib和Pamiparib。在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤中已有多种适应症被批准。与此同时，HRD作为PARP抑制剂的重要预后指标的临床检测也发展迅速。
在QUADRA研究中，接受NiRapali治疗的98名HRD阳性队列患者的客观缓解率(ORR)为24%，中位预期缓解持续时间(DOR)为8.3个月[8]。宝拉。在1研究中，接受奥拉帕利+贝伐单抗或贝伐单抗一线维持治疗的HRD阳性患者的中位PFS分别为37.2个月和17.7个月，而BRCA突变阴性的HRD阳性患者的中位PFS分别为28.1个月和16.6个月[9]。在PRIMA研究中，HRD阳性/BRCA突变型组疾病进展或死亡的风险降低了60%，HRD阳性/BRCA野生型组降低了50%。Myriad myChoice用于上述三项研究。CDx确定肿瘤的HRD状态，HRD阳性定义为BRCA1/2突变和/或GIS评分≥42。
在ARIEL3研究中，用FoundationOne CDx(F1CDx)检测杂合性缺失以确定HRD状态，其中杂合性缺失高的阈值≥16%，HRD阳性定义为BRCA突变型或BRCA野生型高杂合性缺失。探索性分析显示，鲁卡帕格利维持治疗组中高杂合性缺失患者的中位生存期长于低杂合性缺失患者(9.7个月vs6.7个月，P=0.0338)，而安慰剂组中高杂合性缺失和低杂合性缺失患者的中位生存期为5.4个月[11]。
深入研究的结果表明，奥拉帕利可将具有BRCA、ATM致病性或可能致病性突变的mCRPC患者的疾病进展或死亡风险降低66%。经独立审查委员会评估，患有其他HRR基因致病或可能致病突变的患者，如BRCA、ATM、BARD1、RIP1、CDK12、CHEK1/2、FANCL、PALB2、RAD51B/C/D和RAD54L。
另外，目前基于Myriad myChoice？CDx、FoundationFocusTM CDx或用于乳腺癌和胰腺癌的HRD状态评估的类似方法的临床应用仍在探索中。