二甲双胍的前世。

山羊豆现在遍布世界各地。它最初是由美国政府作为牧草引进的。但发现它能引起家畜肺水肿、低血压、瘫痪甚至死亡，因为它富含胍类化合物，一种含三个氮原子的强碱性小分子化合物。作为蛋白质代谢的产物，它仍然存在于人的尿液中。

20世纪20年代，这种草引起了德国科学家唐·莱特的注意。因为，山羊吃了这种饲草后，产奶量会增加，但会出现严重的低血糖，甚至死亡。受此启发，唐雷特从山羊胡子中提取了山羊氨酸，发现它对糖尿病有明显的治疗作用。山羊豆碱的确切结构是异戊烯胍，是二甲双胍的最早原型。

1927期间，法国发表的一些研究发现，给兔子和狗注射高剂量的山羊豆碱，可以使其出现类似低血糖的症状，随后的人体实验也验证了这一结论。但是，这并不能使山羊豆碱成为药物。毕竟山羊豆碱容易引起低血糖，低血糖风险太高。而且这种天然物质不仅不能降血糖，而且毒性严重。所以科学家只能开始改造这种化合物，另辟蹊径。

胰岛素的普及让双胍生不逢时。

在山羊氨酸不适合药物使用的情况下，科学家在异戊烯胍的基础上连续合成了一系列胍类衍生物。特别是双胍类比胍类具有更强的降血糖潜力和更好的安全性，而癸烷双胍类被发现具有更好的耐受性和疗效，并已应用于临床。

然而，在双胍类药物推向市场之前，问题就来了，双胍类药物微弱的光芒被同时诞生的超级巨星——胰岛素彻底吞噬了。胰岛素是人体内唯一能降低血糖、促进血糖利用的活性物质。糖尿病的原因在于胰岛素分泌和/或作用的不足。因此，使用药物恢复胰岛素水平，促进糖代谢成为糖尿病治疗的基础。

胰岛素发现后的前十年，人们一度天真地以为糖尿病的问题已经彻底解决了。在这种趋势下，以二甲双胍为代表的双胍类药物不得不保持匿名。

回顾过去，现代糖尿病的创始人E.P. jocelyn在20世纪20年代说二甲双胍不吉利:“随着饮食疗法和胰岛素的应用，糖尿病的治疗得到了明显的改善。在这种情况下，很难评估任何其他新疗法的价值。”“三胍兄弟”的斗争

随着对胰岛素研究的不断深入，问题也不断出现:严重低血糖发生率高、体重增加、使用不便等。

第二次世界大战期间，在研究磺胺类药物的抗菌作用时，发现磺酰脲类药物可引起意外低血糖，开创了磺酰脲类口服降糖药的先河，在更大范围内重新激发了人们研究糖尿病治疗药物的热潮。

来自法国的糖尿病患者Jean Stern被认为是发现二甲双胍效果的关键人物。他首次对二甲双胍进行人体研究，命名为“格华止”(葡萄糖吞噬者，中文商品名“格华止”)，一直沿用至今。

65438-0957，Stern发表了一篇关于二甲双胍的研究论文，但几乎同时，二甲双胍的兄弟苯乙双胍和丁基双胍的研究论文同时发表。

在施贵宝的支持下，二甲双胍以“格华止”的商品名在法国上市。但在最初的竞争中，由于降糖作用较弱，二甲双胍与降糖作用较强的苯乙双胍相比几乎没有竞争力，应用几乎仅限于法国。苯乙双胍在20世纪60年代轰动一时。

然而，美国科学家逐渐发现，苯乙双胍具有很高的乳酸酸中毒风险，并且这种并发症的死亡率很高。70年代末，苯乙双胍几乎完全退出市场，属于双胍家族的二甲双胍也受到影响。一度被建议退市，于是又一次被冷落，被误解。

在这方面，斯特恩没有退缩，仍然坚持进一步探索。随后的研究发现，二甲双胍和磺酰脲类口服降糖药的作用机制完全不同——由于它们的分子结构不同，它并不抑制乳酸的释放和氧化，乳酸酸中毒的发生率也远低于它的两个兄弟，但这种担心在当时被主观夸大了。

施贵宝营销成功，葛华志加入重量级俱乐部。

由于苯乙双胍导致乳酸中毒，施贵宝在美国上市歌华止的想法几乎不可能实现。

面对质疑，施贵宝没有放弃，而是坚持高风险的临床研究。这就是糖尿病史上著名的“UKPDS研究”(英国糖尿病前瞻性研究)。正如乔斯林所说，“每一个成功药物的背后，都有一次伟大的试验”，这最终帮助二甲双胍走上了治疗二型糖尿病的第一线。

本研究从1977开始，到1997结束，然后随访10年，总持续时间30年。它不仅是医学史上持续时间最长的研究，也是糖尿病治疗发展史上划时代的里程碑，对糖尿病防治规范和指南的制定具有重大影响。该实验首次证实二甲双胍强化治疗在降低血糖的同时具有心血管保护作用，这在超重患者中尤为明显。

FDA看到施贵宝的努力和决心后，在初步公布了UKPDS研究的部分数据后，对格华止的安全性给予了肯定。最终葛花芝控释剂型于2月29日获得FDA批准，1994。

葛华芝的意思是“吃糖的人”。上市后，为了在专利到期前尽快获得足够的回报，施贵宝的广告足够大胆:“对各类糖尿病有效”、“长期使用无副作用”、“安全无毒”、“无血管损伤危险”。时至今日，这些话足以让人对厂家的江湖地位产生强烈的怀疑，但在当时，这些促销宣传确实经受住了时间的考验，人们逐渐认识到格华止“与磺脲类药物完全不同”，“开辟了糖尿病治疗的新方向”。二甲双胍的前景似乎不错。

随着UKPDS研究成果的发布，歌华志的销量迅速增长。2001年，其销售额达到创纪录的27亿美元，增长42%，处方金额超过口服降糖药总处方金额的三分之一，成为当时口服降糖药中的首选。

如今二甲双胍已经成为糖尿病治疗的基石，也成为糖尿病新药研发的参考标准。对新型口服降糖药的评价就是要确认其疗效“不亚于二甲双胍”，虽然这和二甲双胍从胰岛素和磺脲类药物的阴影中走出来一样困难。

(生物探索/爱美诗2015/07/15)