替米沙坦的理化性质
中文别名:4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯-2-羧酸。
英文名:替米沙坦
英文别名:4' [(1，4 '-二甲基-2 '-丙基[2，6 '-双-1h-苯并咪唑]-1 '-基)甲基] [1，65438]
卡斯诺。: 144701-48-4
分子式:C33H30N4O2
分子量:514.62
替米沙坦是一种新型抗高血压药物，也是一种特异性血管紧张素ⅱ受体(ATⅰ)拮抗剂。替米沙坦替代血管紧张素ⅱ受体，高亲和力结合AT ⅰ受体亚型(已知血管紧张素ⅱ作用位点)。替米沙坦对at ⅰ受体位点无激动作用，替米沙坦选择性结合at ⅰ受体，结合作用持久。替米沙坦对其他受体没有亲和力，包括AT2和其他特征较少的AT受体。这些其他受体的功能尚不清楚，并且由于替米沙坦引起的血管紧张素ⅱ水平升高而导致的可能的受体过度刺激效应也不清楚。替米沙坦不抑制人血浆肾素或阻断离子通道。替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶ⅱ，也能降解缓激肽作用增强引起的不良反应。人体内给予80毫克替米沙坦几乎可以完全抑制血管紧张素ⅱ引起的血压升高。抑制作用持续24小时，在48小时仍可检测到。首剂替米沙坦后3小时内降压作用逐渐明显。在开始治疗后4周可获得最大的降压效果，并可在长期治疗中维持。如果替米沙坦治疗突然中断，几天后血压会逐渐恢复到治疗前水平，不会出现反跳性高血压。替米沙坦治疗组干咳发生率明显低于血管紧张素转换酶抑制剂治疗组。
临床疗效和特点:
1的药代动力学研究表明，作用迅速(0.3h)，持续时间长(35.4h)，降压时对心率影响不大。
与依那普利相比，降压效果优于依那普利，与利尿剂合用时替米沙坦效果仍较好，且咳嗽发生率较少。
与赖诺普利相比，降压(收缩压和舒张压)效果更明显，替米沙坦组咳嗽发生率(16%)明显低于赖诺普利组(60%)。
与阿替洛尔相比，降压效果相当，副作用(阳痿、乏力)发生率低。
与氨氯地平相比，替米沙坦组在服药后4小时内和早晨6:00-12:00显著降低心率。
简而言之，替米沙坦与其他降压药相比具有以下特点:
具有受体作用的特异性。
抗高血压效果显著
具有良好的利尿作用。
能改善心肌狭窄障碍
该药安全，耐受性好，每日1次，服用方便。
专利和行政保护:
替米沙坦1最初由德国勃林格殷格翰制药公司研制，获授权1991。德国专利EP502，314，1998首先在美国获批上市，随后在德国、菲律宾和10月。
没有在中国申请专利和行政保护。
开发这种产品不存在知识产权问题。
药品名称
俗名:替米沙坦片。
英文名:替米沙坦片
汉语拼音:蒂米什坦片
作文
本品主要成分为替米沙坦，化学名为:4'-[(1，4'-二甲基-2'-丙基[2，6 '-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)-甲基]-[65438]
分子式:C33H30N4O2
分子量:514.63
性状本品为白色或类白色。
治疗原发性高血压的适应症。
规格40毫克
剂量
成人
应给予个体化用药。通常的初始剂量是一天一次一片(40毫克)。在20 ~ 80 mg的剂量范围内，替米沙坦的降压作用呈剂量依赖性。如果用药后没有达到理想的血压，可以加大剂量，最大剂量80mg，每天一次。
本品可与氢氯噻嗪等噻嗪类利尿剂合用，与本品有协同降压作用。因为替米沙坦直到疗程开始后的4-8周才能发挥其最大疗效，所以应考虑是否增加药物剂量。
肾功能不全的患者
轻度或中度肾功能不全患者服用本品时无需调整剂量。
血液滤过不能消除替米沙坦。
肝功能不全的患者
对于轻度或中度肝功能异常的患者，本品的剂量不应超过每天40mg。
老年人
服用本品时无需调整剂量。
儿童和青少年
对于18以下的儿童和青少年，该产品的安全性数据尚未建立。
反作用
在安慰剂对照试验中，替米沙坦的不良事件总发生率(465，438+0.4%)与安慰剂相似(43.9%)。不良事件的发生与剂量无相关性，与患者性别、年龄、种族无关。
下面列出的不良反应是在临床试验中用替米沙坦治疗的5788名高血压患者中积累的。
不良反应分为:
很常见(> 1/10)；普通(> 1/100，< 1/10)；稀有(> 1/1000，< 1/100)；稀有(> 1/10000，< 1/1000)；非常罕见(< 1/10000)
全身反应:
常见:背痛(如坐骨神经痛)、胸痛、流感样症状、感染症状(如尿路感染包括膀胱炎)
罕见:视力异常，多汗。
中枢和周围神经系统:常见:头晕
胃肠系统:
常见:腹痛、腹泻、消化不良、胃肠功能紊乱。
罕见:口干、胀气。
肌肉骨骼系统:
常见:关节痛、腿痉挛或腿痛、肌痛。
罕见:腱鞘炎样症状
神经系统:罕见:焦虑
呼吸系统:
常见:上呼吸道感染包括咽炎和鼻炎。
皮肤和附件系统:
常见:湿疹等皮肤异常。
此外，自替米沙坦上市以来，个别病例报告了红斑、瘙痒、晕厥、失眠、抑郁、胃部不适、呕吐、低血压、心动过缓、心动过速、呼吸困难、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、虚弱和工作效率降低。与其他血管紧张素ⅱ拮抗剂类似，血管性水肿、荨麻疹等相关不良反应已有极少数病例报道。
实验室发现:
与安慰剂相比，替米沙坦治疗组偶尔发现血红蛋白降低或尿酸升高。血清肌酸酐或肝酶的增加与安慰剂相似或低于安慰剂。
禁忌
◆对本品活性成分及任何赋形剂成分过敏者。
◆妊娠中晚期和哺乳。
◆胆道梗阻性疾病患者
◆肝功能严重异常的患者
◆严重肾功能不全患者(肌酐清除率< 30ml/min)
需要注意的事项
肝功能不全
本品不应用于胆汁淤积、胆道梗阻性疾病或严重肝功能异常的患者，因为替米沙坦大部分通过胆汁排泄，在这些患者中本品的清除率可能降低。轻度至中度肝功能异常的患者应慎用本品。
肾血管性高血压
对于双侧肾动脉狭窄或单侧肾动脉狭窄的病例，使用可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物会增加严重低血压和肾功能不全的风险。
肾功能不全和肾移植患者
本品不应用于严重肾功能不全患者(肌酐清除率< 30 ml/min，见禁忌症)。对于肾功能不全患者，在使用本品期间，应定期检测血清钾水平和血清肌酐值。目前尚无短期内近期接受肾移植的患者使用本品的信息。
低血容量患者
对于强利尿剂治疗、限盐饮食、恶心或呕吐引起的低血容量或低血钠水平患者，服用本品，尤其是首次服用后，可能导致症状性低血压。因此，在使用本产品之前，应首先校正血钠和血容量水平。
与肾素-血管紧张素-醛固酮系统刺激有关的其他病症
对于血管张力和肾功能主要依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者(如患有严重充血性心力衰竭或包括肾动脉狭窄在内的潜在肾脏疾病的患者)，使用可影响该系统的药物可能会引起急性低血压、高雄激素血症、少尿或罕见的急性肾衰竭。
原始醛固酮增多症
抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抗高血压药物通常对原发性醛固酮增多症患者无效。因此，不建议此类患者使用本品。
主动脉或二尖瓣狭窄、梗阻性肥厚型心肌病
与其他血管扩张剂一样，患有主动脉或二尖瓣狭窄和梗阻性肥厚型心肌病的患者应特别注意本品。
电解质失衡:高钾血症
使用可能影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物可能会导致高钾血症，尤其是肾功能不全和/或心力衰竭以及糖尿病患者。然而，对于有此风险的患者，在服用本品期间应密切监测血钾水平。
根据使用影响肾素-血管紧张素系统的其他药物的经验，本品与保钾利尿剂、钾离子补充剂、含钾盐替代物或其他可升高血钾水平的药物(如肝素)合用可导致血钾水平升高，因此与本品合用应谨慎(见药物相互作用)。
其他的
与血管紧张素转换酶抑制剂类似，本品和其他血管紧张素拮抗剂在黑人中的降压作用低于其他种族，这可能与黑人高血压人群低肾素状态的高优势有关。
和其他降压药一样，对于缺血性心脏病或缺血性心血管疾病患者来说，过度低血压会引起心肌梗死或中风。
对驾驶和操作机器的影响
尚未研究该产品对驾驶和操作机器的影响。但是，在驾驶或操作机器时，必须注意降压治疗有时会引起头晕和嗜睡。
孕妇和哺乳期妇女用药
怀孕期间使用
没有足够的数据表明该产品是否可以用于孕妇。动物实验显示无致畸作用，但显示胚胎毒性。因此，妊娠前三个月慎用替米沙坦。计划怀孕前应采取适当的替代疗法。
妊娠中晚期，直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可引起胎儿损伤甚至死亡，因此妊娠中晚期禁用替米沙坦。一旦确诊怀孕，尽快停用本产品。
哺乳期使用
因为不知道本品是否通过母乳排泄，哺乳期禁用本品。
该实验尚未针对儿童药物进行，也没有可靠的参考文献。
这个实验没有进行过，也没有可靠的参考文献。
药物相互作用
1，锂剂
锂剂与血管紧张素转换酶抑制剂合用可引起血锂水平的可逆性升高和毒性反应。也有一些病例是由锂和血管紧张素ⅱ受体拮抗剂合用引起的。因此，锂与本品合用须谨慎。如果需要联合用药，应在联合用药期间监测血锂水平。
2.有些药物可影响血钾水平或引起高钾血症(如ACE抑制剂、保钾利尿剂、钾离子补充剂、含钾盐替代物、环孢素A或肝素钠等其他药物)；如果本品需要与这些药物联合使用，建议监测血钾水平。根据使用影响肾素-血管紧张素系统的其他药物的经验，本品与上述药物合用时可提高血钾水平(见注释)。
3.药代动力学实验研究了本品与地高辛、华法林、氢氯噻嗪、格列本脲、布洛芬、扑热息痛、氨氯地平和其他药物之间的相互作用。可使地高辛的平均血药浓度增加20%(部分病例为39%)，因此有必要对地高辛的血药浓度进行监测。
4.本品可增强其他降压药的降压作用。其他有临床意义的相互作用尚未得到证实。
5.基于其药理特性，下列药物可增强包括替米沙坦在内的抗高血压药物的抗高血压作用:巴氯芬和氨磷汀。此外，酒精、巴比妥类药物、镇静安眠药或抗抑郁药可增强体位性低血压的作用。
6.当与替米沙坦联用时，辛伐他汀代谢物(辛伐他汀酸)的Cmax略有增加(1.34倍)，消除加快。
过量
没有报告用药过量的病例。替米沙坦过量最可能的表现是低血压和心动过速；也会出现心动过缓。替米沙坦不能通过血液透析消除。如果用药过量，应密切观察患者，并给予对症和支持治疗。治疗要根据服药的时间和症状的严重程度。推荐的措施包括呕吐和/或洗胃。活性炭可能对治疗用药过量有效。应密切监测血液电解质和肌酐。如果出现低血压，患者应仰卧，并尽快加盐扩容。
药理学和毒理学
药理作用
替米沙坦是一种具有口服效应的特异性血管紧张素ⅱ受体(AT1)拮抗剂，它与血管紧张素ⅱ受体的AT1亚型(血管紧张素ⅱ的已知作用位点)具有高亲和力结合。结合作用持久，但没有部分激动作用。由于替米沙坦导致血管紧张素ⅱ水平升高，可能的受体过度刺激效应尚不清楚。替米沙坦能降低血醛固酮水平。替米沙坦不抑制人血浆肾素或阻断离子通道。血管紧张素转换酶(激酶II)也能降解缓激肽。因为替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶，所以不会有缓激肽作用增强引起的不良反应。替米沙坦对其他受体(包括AT2和其他特征较少的AT受体，其功能尚不明确)无亲和力。
在人体内，80mg替米沙坦几乎可以完全抑制血管紧张素ⅱ引起的血压升高，抑制作用持续24小时，48小时仍可测得。
首剂替米沙坦后3小时内降压作用逐渐明显。在开始治疗后4周可获得最大的降压效果，并可在长期治疗中维持。
动态血压试验表明，服药后降压作用持续24小时以上，包括下次服药前4小时。这一结果在安慰剂对照的临床实验研究中得到证实:服用替米沙坦40mg和80mg后，谷峰比连续在80%以上。
SBP和基线SBP之间存在明显的剂量-时间依赖关系。关于DBP的数据在这方面是不一致的。
对于高血压患者，替米沙坦可以降低收缩压和舒张压，而不影响心率。替米沙坦的抗高血压作用与其他典型抗高血压药物相当。(临床实验研究将替米沙坦与氨氯地平、阿替洛尔、依那普利、氢氯噻嗪、氯沙坦和赖诺普利进行了比较。)
如果替米沙坦治疗突然中断，几天后血压会逐渐恢复到治疗前水平，不会出现反跳性高血压。
在直接比较两种降压药的临床实验研究中，替米沙坦治疗组干咳发生率明显低于血管紧张素转换酶抑制治疗组。
目前还不知道替米沙坦在改善死亡率和心血管疾病患病率方面的作用。
毒理学研究
临床前安全性研究中使用的剂量与临床治疗剂量相当，可引起血压正常动物的红细胞指数(红细胞、血红蛋白、红细胞压积)降低，肾脏血流动力学改变(血尿素氮、肌酐升高)，血钾升高。狗可见肾小管扩张和萎缩。大鼠和狗也可以看到胃肠粘膜损伤(糜烂、溃疡或炎症)。根据临床前研究，这些不良药理学反应是由血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II拮抗剂引起的，可以通过口服盐补充剂来预防。
血浆肾素活性的增加和肾小球近端细胞的肥大/增殖可见于上述两个属。这些变化也是血管紧张素转换酶抑制剂和其他血管紧张素ⅱ拮抗剂的反应，没有临床特异性。
动物实验表明，替米沙坦对胎儿的产后发育有一些潜在的不良影响，包括体重减轻、睁眼延迟和死亡率增加。
体外实验未发现致突变性及相关致突变活性，小鼠和大鼠实验未发现致癌性。
药物动力学
吸收:
替米沙坦口服后吸收迅速，平均绝对生物利用度约为50%。当替米沙坦与食物一起摄入时，药物-时间曲线下面积(AUC0-∞)减少了6%(40mg剂量)至19%(160mg剂量)。空腹或节食服用替米沙坦3小时后，血浆浓度相似。AUC轻微下降不会引起疗效下降。
剂量和血浆水平之间没有线性关系。剂量超过40mg时，Cmax和AUC略有不成比例的增加。
不同性别有不同的血浆浓度。与男性相比，女性的Cmax和AUC分别高出近2-3倍。
分发:
替米沙坦主要与血浆蛋白(> 99.5%)结合，主要是白蛋白和α-1酸性糖蛋白。平均稳态表观分布容积约为500升
新陈代谢:
替米沙坦通过将母体化合物与葡糖苷酸结合来代谢。该组合产品没有药理活性。
消除:
替米沙坦按二次方药代动力学消除，最终消除半衰期大于20小时。最大血药浓度(Cmax)不随剂量增加而成比例增加，药时曲线下面积(AUC)不随剂量增加而成比例增加。当以推荐剂量服用时，没有临床相关的替米沙坦蓄积效应。女性血浆浓度高于男性，但对疗效无影响。
口服(或静脉注射)替米沙坦几乎完全随粪便排出，主要以未改变的化合物形式存在。累积尿排泄量小于剂量的2%。总血浆清除率(CLtot)(约1000ml/min)高于肝血流量(约1500ml/min)。
老年人
替米沙坦的药代动力学在老年人和年轻人之间没有差异。
肾功能不全的患者
接受透析的肾功能不全患者的血浆浓度较低。替米沙坦与肾功能不全患者的血浆蛋白高度结合，不能通过透析除去。肾功能不全患者的替米沙坦半衰期保持不变。
肝功能不全的患者
药代动力学研究表明，肝功能不全患者的绝对生物利用度增加约100%。肝功能不全患者的清除半衰期不变。