药物化学的研究方向
2.天然药物的化学成分和生物活性研究:以天然药物化学研究为主要目标,通过提取、分离、纯化得到单体化合物,用波谱和化学手段鉴定其结构;生物活性先导化合物和有效部位的发现;创新药物的研究与开发。
3.中药化学成分和生物活性研究:研究内容包括中药有效成分的提取、分离和结构鉴定,重点研究长白山道地药材新药用部位和有效部位的化学成分。生物活性研究主要集中在癌症、抑菌、糖尿病、高血脂、心血管疾病的防治。
4.靶向给药系统的研究:为了使药物更好的被吸收,提高药物的生物利用度,达到最佳的治疗效果,设计研究了靶向给药系统,使药物与载体结合或包埋在载体中,形成可移动的给药系统,将药物释放到体内的靶组织,即, 利用载体的给药系统改变药物的动态过程,即主要改变药物在体内的分布,使药物只作用于病变的靶细胞,而避免对正常细胞的影响。 该药物可以在特定的时间内以预定的速率在身体的特定部位释放一种或多种药物,并且可以控制药物的代谢速率。
5.天然药物的结构鉴定和构效关系研究:以中国特有的中草药和天然产物为主要研究对象,综合应用化学(主要是光谱学)和生物学的最新理论和实验技术,发现可能开发为新药先导化合物,开展相关基础理论研究。19年底掀起了一股寻找具有药用价值的化学物质的热潮。保罗·埃尔利希(1854—1915)是化疗最热心的探索者之一。虽然他的研究工作可以追溯到19的70年代,但他的主要贡献只是在20世纪才得到应用。当埃利希在布雷斯劳和莱比锡上学时,他对染料及其对活组织的影响非常感兴趣。他的堂兄卡尔·魏格特(1845—1905)教他如何给细菌染色。威格特不是第一个使用有色化合物作为生物着色剂的人;在1875年威格特用甲基紫来显示动物组织中的细菌之前,人们在10多年里一直用铬酸、品红和苏木精来达到同样的目的。细菌学家和组织学家迅速发展了各种染色方法。rober Koch(1843—1910)利用细菌对染料的反应作为区分不同细菌的工具。1884年,格拉姆介绍了他的识别技术,其他许多科学家做出了进一步的贡献。
基于某些特定染料对某些细菌或某些组织的选择性,埃利希得出结论,使用适当的染料来治疗疾病应该是可能的。在1887中,他证明了亚甲蓝可以对活的神经细胞进行染色而不影响邻近组织。同样,它可以染色一些细菌,而不影响其他细菌。能否找出一些可以附着在特定生物体上的染料,从而在不损伤宿主生物体细胞的情况下杀死该生物体?
1889埃利希成为柏林罗伯特·科赫传染病研究所的成员。1892年,当EmilVonBehring(1854-1917)发现白喉抗毒素时,他已经与E von Behring建立了密切联系。埃利希与血清的发展有很大关系。他后来成为法兰克福国家血清研究所的主任。尽管他整天忙于血清生产和实验,但他继续试图找到一种对病原体高度特异、对高等动物相对无毒的染料。他得到了卡西勒化工厂的合作,向他提供了一些他们实验室生产的新化合物的样品。此外,由于乔治·斯派尔-豪斯成立于1906年,他得以置身于一群助手——化学家和细菌学家中间,合成和修饰化合物,研究这些化合物对病原体和动物的作用和功能。前期,埃利希提出了他的具有杀菌作用的侧链理论。根据这一理论,应该可以设计出一种对一种寄生真菌具有侧链和互补作用的分子。这种分子通过侧链法附着在微生物上。它可能会阻碍微生物的活动或杀死微生物。由于这些侧链只会作用于致病生物,不会伤害宿主细胞,因此设计这些有效的魔弹将是可行的。他的观点部分受到血清疗法成功的影响。在这种情况下,病原体本身刺激特别活跃的物质的形成,这些物质杀死病原体而不伤害大多数宿主细胞。因为不可能产生很多有效的血清来治疗很多疾病,所以需要发展化疗,生产有特效的化合物,杀死寄生细菌。
因为一种对生物体有毒的化学物质几乎肯定会对其他细胞表现出毒性,所以Ehrlich提出了治疗指数作为保证化学物质使用的安全标准,本质上是宿主动物能够耐受的最高剂量与有效治疗剂量的比值。早在20世纪初,埃利希和志贺(清朝)。(杰)发现锥虫红对治疗锥虫引起的疾病有特效。而F. E. P. Mesnil和M. Nicole证明台盼蓝更有效。这些药物在治疗一些热带疾病如昏睡病和马锥虫病方面取得了一些成功。在1906中,科赫公司使用对氨基苯胂治疗由锥虫引起的人类疾病。贝尚在1863中成功地制备了这种化合物,并认为它是砷酸的酰基苯胺。1905年,利物浦医生H W Thomas和A. Breinl在报告中宣布该化合物具有毒化锥虫的作用;因此,使用对氨基苯基拉森(Atoxyl是无毒的)的名称,因为它对宿主没有毒性。埃利希知道砷和氮在元素周期表中属于同一组元素,所以他对砷化合物非常感兴趣。他证实该化合物对锥虫有作用,但发现不能使用,因为毒性太大,不会损伤视觉神经。他对贝尚制备的对氨基苯丙氨酸的化学结构表示怀疑,并提出了该化合物的正确结构。因为他在染料方面有丰富的实践经验,他还提出在这个结构中会有一个游离的氨基。
大约在这个时期,E. Hoffmann和Fritz Schaudinn发现了梅毒螺旋体。索丁指出,这种生物体(一种螺旋体)与其说是细菌,不如说是原生动物。埃利希设计了一些新的砷化合物,可以在患有这些疾病的兔子和老鼠身上进行测试。从偶氮基团是染料(如锥红)的治疗单位这一事实出发,他推断三价砷可能比五价砷更有效,就像他在对氨基苯胂中发现的那样。他的化学家a .伯特海姆制备了这些化合物;发现Asastin(对乙酰氨基苯甲酸)在治疗锥虫病的实验中是一种特别有效的物质。第418号化合物,即胂甘氨酸,被证明更有效。更多的化合物在实验室合成,并在他的日本助手萨哈奇罗·哈达的指导下进行测试。1909用化合物606成功治疗梅毒。这种药物后来以Salfosan或arsophanamine上市。后来在1912中,开发了更方便的化合物914-neosalfo粉。使用这些砷制剂的治疗方法很快被引入。虽然新的Salfo粉并非没有缺点,但在20世纪40年代之前,当没有有效的抗生素用于治疗梅毒时,它一直是治疗这种疾病的标准药物。含砷制剂作为特效药的成功给人们带来了非常乐观的情绪。据认为,化学工业可以制造类似的化疗剂。然而,所有的热情都变成了失望。因为那些有效化合物的研究成果并不能让人知道如何合成各种分子,使其在不伤害宿主的情况下对某些疾病有特效。除了Bayer 205和其他几种化合物,在1910-1930之间的化疗药物的开发几乎没有真正的成功。
拜耳205,或称锗烷,在1920年被采纳为非洲昏睡病的特效药。德国拜耳公司(这家公司的美国分公司在一战中被查封,被迫成为独立公司)在受到严格限制的情况下获得了这些药物,被指一直将药物作为帮助德国收复失地的政治武器。巴斯德研究所的E. Forneau (Ernest Fourneau,1872-1949)确定了这种化合物,尽管它没有获得专利,拜耳公司拒绝为他的研究提供药物。一批科学家与英国染料公司一起,也为解决上述难题发挥了积极作用。通过查阅战前德国的专利文献,福尔诺了解到他们对复杂的尿素衍生物做了大量的研究。在这些公开的专利文献中还有进一步的证据表明,人们对由一些酰胺键合的氨基苯甲酰基和萘胺苯磺酸端基有很大的兴趣,正如对锥虫染料有兴趣一样。通过测试分析排除数百种可能的化合物后,范围缩小到25种,对每种化合物进行合成、生物和化学实验。其中一种福尔诺309已被证明具有拜耳205的锥虫杀灭能力,无毒,化学稳定。与巴斯德研究所管理的56mg德国产品对比,结果显示两种化合物完全相同,德国人拒绝承认两种化合物相同。福尔诺309在英国和美国获得专利。这种化合物对早期昏睡病有显著效果,但对晚期昏睡病无能为力。洛克菲勒医学研究所的1919 W A Jacobs和Michael Heidelberger证实,砷酰胺锥虫对治疗影响中枢神经系统的晚期昏睡病有效。