抗血小板药物的分类和临床应用怎么样？
本品是噬食和吮吸的衍生物，是二磷酸腺苷(Al)受体的拮抗剂。ADP与其特异性受体结合后，可激活血小板膜表面的纤维蛋白原受体(糖蛋白llb/ma复合物)，结合纤维蛋白原引起血小板聚集(持续聚集)。血小板活化后，可释放ADP，导致血小板进一步聚集(N期聚集)。本品为血小板膜纤维蛋白原受体阻断剂，能抑制血小板膜纤维蛋白原受体与纤维蛋白原的结合，也能阻断ADP与血小板膜纤维蛋白原受体的结合，故对Toda P诱导的血小板聚集(包括持续时间和N期聚集)有较强的抑制作用。本品还能活血化瘀，改善微循环。本品口服吸收迅速，口服后1-3小时内达到血药浓度峰值。80%以上被肠道吸收，饭后服用可提高生物利用度。蛋白结合率为98%。其消除半衰期与年龄(65岁以上者半衰期延长)和给药次数(多次给药后半衰期可明显延长)有关。本品主要在肝脏代谢，其2-酮代谢物的抗血小板作用比母体药物强5-10倍。因此，其药效较血药浓度峰值可延迟24-48小时。其代谢物主要通过肾脏(60%)和粪便(25%)排泄。本品口服后24-48小时起效，3-5天达到最大药效，停药后药效可维持4-6天。临床应用与评价1本品主要用于预防和治疗冠心病、心肌梗死、脑缺血和外周动脉硬化性血管疾病，也可用于血管内支架植入术后预防支架血栓形成(与阿司匹林合用)，还可用于长期血液透析患者预防和纠正体外循环引起的血小板功能障碍，增强透析器功能。本品抗血小板作用强于阿司匹林，但起效慢，不良反应大于阿司匹林。因此，本品适用于对阿司匹林过敏或不能耐受阿司匹林胃肠道反应治疗的患者。根据国外报道，652名不稳定型心绞痛患者参加了氯吡多治疗不稳定型心绞痛的研究(STAI研究)。他们被随机分为两组:唾液氯吡定组(每次250毫克，每天两次)和常规治疗组(汗液受体阻滞剂、钙拮抗剂或硝酸醋)。结果显示，唾液氯吡定组的致死性和非致死性心肌梗死的发生率降低了46% (MD)。唾液氯吡定组在用药2周后出现明显效果。国外另一项研究随机比较了冠状动脉支架植入术后硫糖铝联合阿司匹林和氯吡格雷联合阿司匹林的疗效。本研究将700例成功行PCI的患者随机分为suclopidine(每日500mg)组和氯吡格雷(每日75mg)组，两组均给予阿司匹林(每日100mg)治疗4周。结果显示，氯吡格雷组和索氯吡啶组的30天心源性死亡、急诊冠状动脉旁路移植术(CA或PTCA)、冠状动脉支架或非致死性Ml的发生率分别为3。1%和1。7%(尸体1)。. 24)，而两组的非心脏死亡、中风、严重外周血管出血或因任何不良事件而终止研究的发生率分别为4。5%和9。5%(P = 0 . 05)。01).本品起效慢，耐受性和安全性比阿司匹林和氯吡格雷差。最常见的不良反应是骨髓抑制，通常发生在开始治疗后的3个月内。【药物相互作用(1)本品与茶碱合用，可明显降低茶碱的清除率，提高血药浓度。应注意监测茶碱的血药浓度，调整剂量。(2)本品与其他抗血小板药、抗凝药、溶栓药及能引起低蛋白血症或血小板减少症的药物合用，可增加出血风险。如临床确有必要，应加强对血象的观察和定期监测。(3)本品有降低环抱激素血药浓度的报道，合用时应注意定期监测环抱激素血药浓度。(4)本品与地高辛合用可使地高辛血药浓度降低65438±05%，但临床意义不大，一般不会影响地高辛的临床疗效。不良反应(1)骨髓抑制是本品常见的不良反应，如粒细胞减少和血小板减少，一般在服药后3个月内出现，服药数年后偶有粒细胞减少和血小板减少及血栓性紫癜(TTP)的报告。严重的粒细胞减少症或TTP是致命的。(2)胃肠功能障碍，如恶心、呕吐，尤其是腹泻(约20%)，一般较轻，常可在1-2周后恢复。(3)极少有皮疹、出血、肝炎、胆汁淤积性黄疸、血管神经性水肿、血管炎、狼疮综合征和过敏性肾病。注意事项(1)对本品过敏、血友病、严重肝损伤(凝血因子合成障碍，可能增加出血风险)、粒细胞减少或血小板减少、溃疡、活动性出血者禁用。孕妇和哺乳期妇女慎用。(2)为了避免各种外科手术失血量增加，10？此产品应在14天后停用。如果手术中出现紧急情况，可以输注新鲜血小板止血。静脉注射甲基强的松龙20mg可使出血时间在2小时内恢复正常。(3)肾功能严重损害的患者，肾功能清除率降低可导致血药浓度升高，从而加重肾功能损害。要加强肾功能监测，必要时减量。(4)本品应用期间应定期监测血象，前3个月每2周1次。如果粒细胞或血小板减少，应停止用药，并继续监测，直到恢复正常。氯吡格雷的作用机制与唾液氯吡定的作用机制相同。本品兼具抗血小板和抗炎作用，抗血小板作用比唾液氯吡定强6倍。本品口服吸收迅速(约50%通过胃肠道吸收)。口服后在1小时达到血药浓度峰值，2小时内有抗血小板作用，5天内药效最大。吸收后在肝脏被CYP3A4酶迅速代谢，口服2小时后母体药物(无血小板抑制)浓度极低。主要循环代谢物为梭酸衍生物(也无血小板抑制作用)，其活性代谢物尚未明确。本品及其主要循环代谢物的蛋白结合率分别为98%和94%。单剂量或多剂量的半衰期为8小时。给药后72小时主要循环代谢物主要分布在肝、肾、肺、脂肪和皮肤中。5天后，约50个肠以尿液排出，46%以粪便排出。临床应用及评价l本品主要用于预防和治疗动脉粥样硬化性血栓性疾病，包括急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死)、缺血性脑卒中和外周动脉疾病，也可用于预防冠状动脉支架植入术后支架血栓形成(与阿司匹林合用)。本品是目前评价最高、应用最广的抗血小板药物。据相关数据显示，该产品在2004年美国顶级10处方药中排名第八，增速排名第一(33%)。近年来，国外有多项使用本品的大型临床治疗研究，包括氯吡格雷和阿司匹林预防缺血事件的对比研究(CAPRIE)、氯吡格雷预防不稳定型心绞痛复发的研究(CURE)、长期氯吡格雷减少临床事件的研究(CREIX force)、氯吡格雷预防UA患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)复发的研究、氯吡格雷和阿司匹林在支架植入术中的国际合作研究(CLASSICS)等。简要介绍如下:(1) CAPRIE研究是一项为期三年的大规模随机双盲对照治疗研究，入选19185例动脉粥样硬化性血管疾病(包括近期缺血性卒中、近期心肌梗死或有症状的外周动脉疾病)患者。研究并比较氯吡格雷(751119)和阿司匹林(325mg)在减少复合终点事件(缺血性卒中、心肌梗死或血管疾病死亡)方面的作用。结果显示，氯吡格雷组复合终点事件的发生率低于阿司匹林组(5。32%对5。83%和0。与阿司匹林组相比，氯吡格雷组可显著降低5种临床高危患者(冠状动脉旁路移植术史、缺血事件史超过65，438+0次、累及多个血管床、糖尿病和高胆固醇血症)的发生率。该研究还发现，氯吡格雷组因缺血或出血事件而再次入院的发生率明显低于阿司匹林组。两组的安全性相当。(2)治愈研究* * * 12 562例症状出现后24小时内就诊的非ST段抬高型急性冠脉综合征患者，随机分为氯吡格雷组(先300mg，后每天服用75rng)和安慰剂组，为期3-12个月。两组患者同时接受阿司匹林的基础治疗(最初口服300毫克，此后每天75 RNG)。结果显示，氯吡格雷组的主要终点(心血管原因导致的死亡、非致死性心肌梗死和缺血性卒中)比对照组下降了20%，高危患者下降幅度更大，有血运重建史的患者比对照组下降了45%。与对照组相比，严重出血患者的数量明显增加，但危及生命的出血事件(脑出血、终身残疾和需要手术止血)并未增加。这表明，与单用阿司匹林相比，氯吡格雷联合阿司匹林可显著降低无ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者的心脏不良事件发生率。(3) Creix:本研究于2006年6月1996日至2006年4月5438+0日进行。在北美的99个医学中心，2116名正在接受或即将接受PCI的患者被随机分为氯吡格雷组(首次300mg，此后每日75mg)在PCI前3-24小时。结果显示，长期使用氯吡格雷治疗可使1岁时死亡、心肌梗死或卒中的相对风险降低26。9%(尸体1: 0.02)。PCI前使用氯吡格雷可将心肌梗死或紧急靶血管血运重建复合终点的相对风险降低18。5%,但不能降低28日龄死亡率。在预定义的亚组分析中，发现主要终点的相对风险降低了38。6%(尸体< 0。051)，但对于那些在PCI前服用本品不到6小时的患者，相对风险并未降低。在不良反应方面，两组严重出血的风险在65438±0岁时增加，但无显著差异(8。8%的产品组和6。安慰剂组为7%)。Creix:该研究表明，与单用阿司匹林相比，氯吡格雷联合阿司匹林(1岁)可显著降低PCI术后心脏不良事件的发生率。PCI术前6小时口服氯吡格雷不能降低28天主要终点的发生率，但PCI与PCI间隔时间较长的氯吡格雷可降低严重出血和死亡的发生率。(4)经典研究* * *入选102例冠状动脉支架植入患者。例用阿司匹林(每日325毫克)治疗。患者在支架成功置入后6小时内开始随机服用氯吡格雷(每日75nlg)或唾液氯吡定(每次250mg，每日2次)，两者均持续口服28天。结果显示，氯吡格雷组和贾-氯吡定组主要安全终点(出血、粒细胞减少、血小板减少和非心脏原因提前停药)的发生率分别为4。6%和9。疗效终点(死亡、心肌梗死和靶血管重建)的发生率分别为65438±0.3%和0。分别为3%。(5)2005年，第54届美国心脏病学会(ACC)发表了《氯吡格雷作为辅助治疗-心肌梗死溶栓研究28》(CLARIT Timi 28研究)和《氯吡格雷和美托洛尔治疗心肌梗死-第二次中国心脏研究》(COMMIT - CCSZ研究)，这是全球范围内对氯吡格雷治疗ST段抬高型心肌梗死的研究。这两项研究招募了约50，000名STEMI患者，是具有一致结果的补充性研究，并且都证实氯吡格雷可以显著改善STEMI的预后。从2003年2月至2004年6月，在北美、拉丁美洲和欧洲的23个国家招募了发病时间在12小时内的10、3491 STEMI患者。在标准治疗(包括阿司匹林、肝素、低分子肝素和溶栓剂)的基础上，观察氯吡格雷(首次剂量300mg，然后每日75nlg)的疗效和安全性。结果显示，氯吡格雷组相关动脉再闭塞、再梗死和死亡的相对风险比对照组低36%。30天内需要血运重建的心血管死亡、心肌梗死和严重缺血性复发的风险降低20%。治疗结果始终一致，不受性别、标准治疗方案(溶栓剂类型或肝素类型)或心肌梗死部位的影响。此外，尽管所有患者都接受了积极的抗血小板治疗，但加用氯吡格雷后，TIMI严重出血和颅内出血的发生率并没有增加。即使在接受冠状动脉旁路移植术的患者中，氯吡格雷也不会增加出血的风险。本研究的结论是氯吡格雷是一种有效、简单、经济、安全的治疗STEMI的方法，可以改善与梗阻相关的动脉通畅性，减少缺血性并发症。MMIT - CCSZ研究由牛津大学和中国医学科学院阜外医院于2005年6月6日至9月99日至2月完成。这是世界上心血管药物治疗领域最大的随机双盲对照临床研究。本研究在中国1250个研究点招募了近46000名疑似急性心肌梗死或症状发生在24小时内的患者，所有患者均给予阿司匹林(1.62mg/天)，然后随机分为氯吡格雷组(75mg天，无负荷剂量)或安慰剂组。疗程在出院时或长达4周。本研究的主要终点为死亡、再发心肌梗死和卒中，安全终点为严重非颅内出血(死亡或输血)和出血性卒中。本研究结果首次证实，急性心肌梗死(在EMD溶栓治疗的基础上，积极抗血小板治疗(阿司匹林联合氯吡格雷)可进一步降低死亡率7%，降低心肌梗死复发、卒中或死亡的总相对风险9页，其中发病6小时内预后最佳，6-12小时患者也受益，12小时患者无明显受益。该研究没有发现致命出血或输血的风险显著增加。在阿司匹林标准治疗的基础上，氯吡格雷组严重出血和非颅内出血的发生率为。0 . 4%相比。3%,并且颅内出血的发生率非常低，与安慰剂组相似。综上所述，氯吡格雷具有给药方便、剂量小、起效快、疗效好、不良反应和药物相互作用少的优点。但需要注意的是，最近国外有“阿司匹林伴氯吡格雷抵抗”的报道。药物相互作用(l)本品应与抗凝、溶栓和阿司匹林等抗血小板药物合用，故应加强观察和血象监测。(2)本品与非街抗炎镇痛药物合用可增加胃肠道隐匿性出血，应加强观察。(3)本品与阿托伐他汀(大剂量)合用可降低本品的抗血小板作用，增加不良反应。但不被细胞色素P45o (CYP) 3A4代谢的普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀与本品无明显不良相互作用。(4)在体外高浓度试验中，氯吡格雷能抑制肝细胞中的P450 (CYP) 2C9酶。因此，本品可能会影响苯妥英钠、三苯氧胺、甲苯磺丁脲、华法林、氟伐他汀和非细菌性抗炎镇痛药物的代谢，但没有证据显示其影响程度。因此，应注意氯吡格雷与这些药物的联合应用。不良反应(L)本品引起的出血发生率与阿司匹林相似，与阿司匹林合用可增加出血发生率，主要表现为胃肠道和血管损伤。应注意观察和血象监测。(2)胃肠道反应包括腹痛、消化不良、胃炎、便秘，偶尔轻度腹泻。(3)中性粒细胞减少症少见(发生率低于唾液氯吡定)，但如果在应用本品过程中出现发热或其他感染体征，应注意进行相应的检查和相应的治疗。(4)皮疹及其他皮肤损伤(4。0%-15.8%)。偶尔出现血小板减少性紫癜。注意事项(1)对本品过敏者及有活动性病理出血(消化道溃疡、颅内出血等)者禁用。).(2)孕妇、哺乳期妇女及肝功能损害严重者慎用。(3)因外伤、手术或其他病理情况导致出血风险增加时，应慎用。如果患者接受选择性手术，应在手术前5-7天停用。(4)国外对照试验结果表明，氯吡格雷和阿司匹林可显著增加冠状动脉旁路移植术(CABG)前出血量和输血量。氯吡格雷组，虽然术前使用了大剂量的皮肤抑制剂，但术后第一个24小时的出血量(平均65，438+0，044 MD)仍高于术前5。8天戒断组(平均528ml)；手术前。停药4天组有75.6%的患者需要输血，而停药5-8天组有35.9%的患者需要输血。多变量分析显示CA和3。一到四天内应用氯吡格雷是输血增加、住院和ICU停留时间延长的独立预测因素。因此，如果可能，最好在CABG前至少5天停用氯吡格雷。(5)如在应用本品过程中发生严重出血，必要时血小板输注可逆转本品的药理作用。西洛他唑
本品通过抑制血小板和血管平滑肌中磷酸二酯酶的活性，增加血小板和血管平滑肌中环氧化酶(cA侧[P])的浓度，起到抗血小板聚集和舒张血管的作用。在第一和第二阶段对二磷酸腺苷(ADP)、肾上腺素、胶原和花生四烯酸诱导的血小板聚集和释放反应的抑制是剂量相关的。服药后3-16小时血小板聚集明显受到抑制。口服loomg在体外对血小板聚集的抑制作用比同剂量的阿司匹林强7-78倍(阿司匹林在第一阶段对血小板聚集无影响)。对于慢性动脉闭塞患者，体积描记图显示本品可增加足部和回肠肌肉的组织血流量，增加下肢血压指数，增加皮肤血流量和皮肤温度，改善间歇性跌倒(这是闭塞性周围动脉粥样硬化的临床表现和典型症状)。本品口服后在肠道吸收，口服后214小时达血药浓度峰值。主要分布于胃、肝、肾，在中枢神经系统分布很少。蛋白结合率大于95%。它主要由细胞色素P450 (CYP) 3A4代谢，少量由CYPZC19代谢。清除半衰期为n-13小时。主要通过尿液排出(74%)，少量通过粪便排出(2o)。临床应用与评价1本品主要用于治疗:①动脉硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病引起的慢性动脉闭塞性疾病；②改善肢体缺血引起的慢性溃疡、肢体疼痛、寒战和间歇性破裂，可用于上述疾病的外科治疗，如血管成形术、血管移植术和交感神经切除术后的辅助治疗，以缓解症状，改善循环，抑制移植血管内血栓形成；③用于预防经皮腔内血管成形术和冠心病支架植入术后再狭窄。该产品是美国FDA批准的第一个用于治疗稳定间歇性潴留的药物。间歇性闭塞是闭塞性周围动脉粥样硬化的典型症状。患者外周大中动脉的动脉管腔因动脉粥样硬化病变而逐渐狭窄或闭塞，也可因斑块或血栓形成而突然闭塞。当侧支循环不能满足四肢血液供应时，可引起四肢肌肉疼痛、痉挛或无力等间歇性行走症状。189例间歇性青光眼患者的对照治疗结果表明，用本品治疗(每次100mg，每日2次)持续12周。与对照组相比，治疗组甘油三酯平均下降65438±05%，高密度脂蛋白平均上升65438±00%，蹬车时间增加35%。对于81患者(年龄)40岁，同时患有慢性肢端动脉闭塞症，可缓解间歇性后遗症状，增加行走距离(尸< 0.01)。国内有报道，34例糖尿病神经病变患者用本品(每剂口服100mg，每日2次)治疗3个月，28例患者自觉症状(冷感、疼痛、麻木等感觉异常)得到不同程度的改善，平均改善率72。2%，31名患者测量了正中神经的感觉。0 .01 )。我国近年来对397例经皮冠状动脉介入治疗(PTCA)后患者进行的前瞻性、随机、多中心临床试验表明，本品与阿司匹林(实验组)合用可预防PTCA后晚期再狭窄，降低靶血管的血管重构率，其疗效和耐受性均优于对照组(suclopidine+阿司匹林)，但两组严重临床事件(死亡、心肌梗死、休克和支架内血栓形成)的发生率。据国外临床研究资料显示，阿司匹林+西洛他瓦对冠心病患者介入治疗(curse D)后的短期和长期疗效与阿司匹林+氯吡格雷相似，提示如果患者不能服用氯吡格雷，可改用西洛他瓦。但是，对于患者在不能服用阿司匹林的情况下，是否可以使用氯吡格雷+西洛他伐进行治疗，目前还没有循证医学研究数据。有学者认为，如果PCI前发现患者对阿司匹林治疗不耐受，应选择裸金属支架进行PCI。如果患者在放置药物洗脱支架后不能耐受阿司匹林治疗，则可以选择氯吡格雷联合西洛他唑治疗至少1个月。【药物相互作用(1)本品与前列醇(前列环素)或前列地尔合用时，可增加血小板计数。增强疗效。(2)本品与CYP3A4酶抑制剂(甲巯咪唑、酮康唑、伊曲康唑、红霉素等)合用。)或CYPZC19酶抑制剂(奥美拉唑)可引起本品血药浓度升高，增强其作用，增加其不良反应，故应减少本品用量(50%)。(3)本品与阿司匹林合用可产生协同抗血小板作用。l不良反应(l)神经和心血管系统:头痛、头晕、乏力、失眠、心悸、血压轻度升高。(2)消化系统:恶心、呕吐、腹胀、腹痛、食欲不振，极少肝功能异常(0。1%).(3)泌尿系统:尿频、血尿、尿素氮、肌肉中毒、尿酸增高。(4)其他:皮疹、瘙痒、白细胞减少、外周水肿、皮下及眼底出血等。【注意事项(l)下列情况禁用:对本品过敏、出血性疾病(血友病、毛细血管脆性增加、活动性消化道溃疡、咯血、血尿、子宫功能性出血等出血倾向)、严重心力衰竭、孕妇及哺乳期妇女。(2)以下情况慎用:严重肝肾功能不全、白细胞减少、恶性肿瘤、过敏体质。(3)与口服抗凝剂和其他抗血小板药物联合使用时，必要时联合使用前必须检查凝血或血小板功能。替罗非班是一种有效的可逆非皮样血小板表面糖蛋白(GP)11b/111 a受体拮抗剂。GP n b/iiia受体在血小板聚集和血栓形成中起重要作用。当血小板被一些刺激因子激活时，如肾上腺素、二磷酸腺苷(ADP)、血清素、胶原、血栓素(TXAZ)、凝血酶等，可诱导并增强凝血因子1(纤维蛋白原)与GPnb/llla受体的结合。结合的凝血因子可使血小板交联(一分子凝血因子I可与数个血小板结合，一个血小板也可与多个凝血因子I结合成团)并引起血小板聚集。血小板活化、凝血和聚集是血栓形成的重要原因。本品可选择性结合GPllb/llla受体，从而竞争性抑制凝血因子与GPNB/Bana受体结合，抑制血小板聚集和血栓形成。本品能抑制各种刺激因子诱导的血小板聚集，且与剂量成正比。研究表明，该产品每分钟静脉注射一次。1-0.2比奇/面膜可抑制正常人ADP诱导的血小板聚集79%-100%。本品可延长出血时间。能延长正常人出血时间1。5-5.8次后静脉滴注0。1-0.每分钟4小时2洪/吨。但由于本品对血小板有可逆性抑制作用，停药3小时左右出血时间可恢复正常。本品无口服剂型(需静脉滴注)，连续静脉滴注1小时后达到平稳血药浓度。血浆浓度与剂量成正比。峰值血浆浓度与稳态血浆浓度相似。蛋白结合率为65%。分发量为21-42L。本品在体内很少代谢，大部分以原形通过肾脏或胆汁(肠肝循环)排出。尿液和粪便的排泄率分别为剂量的65%和25%。半衰期为1。2小时，且临床疗效只能通过持续静脉滴注来维持。严重肾功能不全患者清除率(肌肉中毒清除率< 1 . sl/小时)可降低50%以上，剂量应减少50%。但老年人或肝功能不好的人不需要调整剂量。临床应用与评价]本品主要用作急性冠脉综合征和冠脉介入治疗前的预防性药物。国外大量临床研究结果表明，本品可降低急性冠脉综合征和经皮冠状动脉介入术后冠心病事件的发生率，改善患者症状和预后。血小板受体抑制剂(PRISM)治疗急性缺血综合征的研究* * * 3232例