奥利司他有什么副作用？

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一，奥利司，他是什么？

奥利司他是一种脂肪酶抑制剂，通过抑制膳食脂肪的吸收而起作用。

奥利司他的化学结构为(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酸(S)-1-[(2S，3S)-3-己基-4-氧代-2-氧烷基]甲基]-十二烷基酯。其经验式为C29H53NO5，分子量为495.7。它是一种具有四个手性中心的非对映体分子，在乙醇中529nm处具有负旋光度。

奥利司他是一种白色至类白色结晶粉末。奥利司他几乎不溶于水，溶于氯仿，极溶于甲醇和乙醇。奥利司他在生理pH范围内没有pKa。

二、奥利司他的临床药理

1，作用机制

奥利司他是一种可逆的脂肪酶抑制剂。通过与胃和胰腺中具有脂肪酶活性的丝氨酸残基形成价键，在胃和小肠腔中发挥治疗作用。因此，失活的酶不能将甘油三酯形式的膳食脂肪水解成可吸收的游离脂肪酸和甘油单酯。因为未消化的甘油三酯没有被吸收，由此产生的热量不足可能对体重控制有积极作用。因此，该活性不需要药物的全身吸收。在120 mg的推荐治疗剂量下，每天三次，奥利司他抑制了约30%的膳食脂肪吸收。

2.药物动力学

吸收

全身接触奥利司他是最小的。口服360 mg 14C奥利司他后，血浆放射性在约8小时内达到峰值。完整的奥利司他的血浆浓度接近检测限(

在对雄性大鼠口服150和1000 mg/kg和对雄性犬口服100和1000 mg/kg/天的研究中，评估了完整奥利司他的平均绝对生物利用度，发现大鼠和犬分别为0.12%、0.59%和0.59%。

分配

奥利司他与血浆蛋白的体外结合率>:99%(脂蛋白和白蛋白为主要结合蛋白)。奥利司他最低限度地分为红细胞。

新陈代谢

根据动物实验数据，奥利司他的代谢可能主要发生在胃肠壁。根据对肥胖患者口服14C奥利司他的质量平衡的研究，两种代谢物M1(4元内酯环水解)和M3(M1具有N-甲酰亮氨酸的部分裂解)占总血浆放射性的约42%。M1和M3具有开放的b-内酯环和非常弱的脂肪酶抑制活性(分别比Bioli stat低1000倍和2500倍)。鉴于这种低抑制活性和治疗剂量下的低血浆水平(M1和M3在给药后2至4小时平均分别为26 ng/mL和108 ng/mL)，这些代谢物被认为与药理学无关。初级代谢产物M1的半衰期较短(约3小时)，而次级代谢产物M3的消失速度较慢(半衰期约为13.5小时)。在肥胖患者中，稳态血浆中M1(而不是M3)的水平与奥利司他的剂量成比例增加。

消除

正常体重和肥胖受试者单次口服360mg 14C奥利司他后，发现未吸收药物的粪便排泄是主要消除途径。奥利司他及其代谢物M1和M3也受胆汁排泄的影响。约97%的放射性物质通过粪便排出；83%的放射性物质被发现是未改变的奥利司他。总放射性的累积肾排泄量小于360 mg 14C奥利司他剂量的2%。完成排泄(粪便加尿液)的时间为3-5天。奥利司他在正常体重和肥胖人群中的分布是相似的。根据有限的数据，奥利司他的半衰期在1-2小时之间。

特殊人群

由于药物吸收量小，目前尚未针对特殊人群(老年人、不同种族患者、肝肾功能不全者)进行研究。

儿科学

奥利司他及其代谢物M1和M3的血浆浓度与相同剂量水平的成人相似。奥利司他组和安慰剂组的每日粪便脂肪排泄量分别占膳食摄入量的27%和7%。

药物相互作用

葡萄酒

在一项对30名正常体重受试者的多剂量研究中，奥利司他和40克酒精(例如，约3杯葡萄酒)的组合没有导致酒精药代动力学、奥利司他药效学(粪便脂肪排泄)或奥利司他全身暴露的变化。

环孢霉素

奥利司他与环孢素药物相互作用的初步数据显示，奥利司他与环孢素合用时，环孢素血药浓度下降(见警告)。

地高辛

在12正常体重受试者中，每日3次服用120 mg奥利司他，连续服用6天，奥利司他不改变单剂量地高辛的药代动力学。

脂溶性维生素补充剂和类似物

一项药代动力学相互作用研究表明，当β-胡萝卜素补充剂与四逆散联合使用时，其吸收减少了30%。奥利司他抑制维生素E醋酸酯补充剂的吸收约60%。奥利司他对维生素D、维生素A和营养维生素K吸收的影响尚不清楚。

格列本脲

在12体重正常的受试者中，奥利司他每日三次，每次80 mg，连续服用5天，奥利司他不改变格列本脲的药代动力学或药效学(降低血糖)。

左旋甲状腺素

据报道，上市后接受奥利司他和左甲状腺素联合治疗的患者出现甲状腺功能减退(见不良反应:其他临床研究或上市后监测)。同时服用奥利司他和左旋甲状腺素的患者应监测甲状腺功能的变化。左旋甲状腺素和奥利司他之间的间隔至少为4小时。

硝苯地平(缓释片)

在17正常体重受试者中，每日3次服用奥利司他120mg，共6天，但奥利司他不改变硝苯地平(缓释片)的生物利用度。

口服避孕药

在20名正常体重的女性受试者中，口服避孕药120 mg，每天3次，连续23天，其抑制排卵的效果没有变化。

苯妥英钠

在12正常体重受试者中，给予奥利司他120 mg，每日3次，连续7天，单剂量300 mg苯妥英钠的药代动力学不被奥利司他改变。

普伐他汀

在一项对24名正常体重和轻度高胆固醇血症患者的双向交叉研究中，奥利司他每日3次服用120 mg，共6天，奥利司他不影响普伐他汀的药代动力学。

杀鼠灵

在12正常体重受试者中，服用120 mg奥利司他，每日三次，持续16天，华法林的药代动力学(R-和S-对映体)或药效学(凝血酶原时间和血清因子VII)没有变化。虽然服用奥利司他后，低羧基骨钙素(维生素K营养状态的标志)没有改变，但服用奥利司他的受试者的维生素K水平趋于降低。因此，由于奥利司他可能降低维生素K的吸收，长期稳定剂量服用华法林的患者应密切监测服用奥利司他后凝血参数的变化。

致癌、突变、生育障碍

对大鼠和小鼠的致癌性研究表明，奥利司他在分别高达1000 mg/kg和1500mg/kg/天的剂量下没有致癌性。对小鼠和大鼠而言，这些剂量分别是按总药物有关物质浓度-时间曲线下面积计算的人体日剂量的38倍和46倍。

在Ames试验、哺乳动物正向突变试验(V79/HPRT)、体外人外周血淋巴细胞生成试验、体外培养大鼠肝细胞DNA合成试验(UDS)和体内小鼠微核试验中，奥利司他未检测到诱变或遗传毒性活性。

在生育和生殖研究中，对大鼠给予400mg/kg/天的剂量，奥利司他无明显不良反应。这个剂量是按人体表面积(mg/m2)计算的人体日剂量的12倍。

怀孕了

致畸作用:妊娠b型。

在高达800毫克/千克/天的剂量下，对大鼠和兔子的致畸作用进行了研究。两项研究均未显示胚胎毒性或致畸性。该剂量分别是按大鼠和家兔体表面积(mg/m2)计算的人体日剂量的23倍和47倍。

在大鼠致畸研究的中、高剂量组中，心室扩张的发生率增加。这些剂量分别是中、高剂量水平下按人体表面积(mg/m2)计算的日剂量的6倍和23倍。这一发现在另外两个剂量相似的大鼠致畸研究中没有重复。

目前，尚无关于孕妇服用奥利司他的充分且良好的对照研究。因为动物生殖研究不能总是预测人类的反应，所以不建议在怀孕期间使用奥利司他。

哺乳母亲

尚不清楚奥利司他是否分泌在母乳中。因此，哺乳期妇女不宜服用香菜。

剂量反应关系

使用简单的最大效应(Emax)模型来定义奥利司他的每日剂量和粪便脂肪排泄之间的剂量-反应曲线，粪便脂肪排泄是胃肠脂肪酶抑制的代表。剂量反应曲线表明，每天高达400毫克的剂量有一个陡峭的部分，随后是高剂量的平台期。当剂量大于120 mg，一天三次时，效果增加的百分比非常小。

临床研究

观察流行病学研究证实了肥胖和内脏脂肪与心血管疾病、二型糖尿病、某些癌症、胆结石、某些呼吸系统疾病和总死亡率增加之间的关系。这些研究表明，保持体重减轻可能会给肥胖患者带来健康益处，这些患者已经患有或可能患有与体重有关的疾病。这

奥利司他对肥胖相关发病率和死亡率的长期影响尚未确定。

在为期四年的XENDOS研究和七项长期(1-2年)多中心、双盲、安慰剂对照临床试验中，评估了奥利司他对体重减轻、体重保持和体重恢复以及对一些疾病(如二型糖尿病、血脂和血压)的影响。在治疗的第一年，一项为期两年的研究评估了体重减轻和维持情况。在治疗的第二年，一些研究评估了持续的体重减轻和体重维持，而其他研究评估了奥利司他对体重恢复的影响。这些研究包括2800名接受奥利司他治疗的患者和1400名接受安慰剂治疗的患者。大多数患者都有肥胖相关的危险因素和并发症。在涉及3304名患者的XENDOS研究中，除了体重管理，还评估了二型糖尿病的发病时间。在所有这些研究中，奥利司他和安慰剂治疗分别指奥利司他加饮食和安慰剂加饮食治疗。

在减肥和维持体重期间，向所有患者推荐均衡的低热量饮食，目的是减少约20%的热量摄入，并从脂肪中提供30%的热量。此外，所有患者都接受了营养咨询。

一年的结果:体重减轻，体重保持和风险因素

在治疗开始后2周内观察到体重减轻，并持续6至12个月。

五项临床试验的汇总数据显示，接受奥利司他治疗的患者总平均体重减轻分别为65438±02.4磅和65438±03.4磅，接受安慰剂治疗的患者总平均体重减轻分别为6.2磅和5.8磅。在为期四周的安慰剂引入期间，同样的患者还观察到额外的5-6磅体重减轻。在完成1年治疗的患者中，57%接受奥利司他(每日三次服用120 mg)的患者和31%接受安慰剂的患者体重至少下降了基线体重的5%。

第三，国行版

奥利司他国内版本主要有艾力、高木泰士、碧生源，效果稳定，但缺点是价格比很多国家高。